1921年，德國著名醫學家瓦爾堡（Otto Warburg）觀察到：與正常細胞相比，癌細胞的快速分裂和增殖需要消耗更多的葡萄糖。

然而在100年后的今天，來自美國范德比爾特大學醫學院的研究團隊卻發現，瘋狂消耗葡萄糖的罪魁禍首并非癌細胞，而是“另有其人”。

01、Nature：腫瘤中瘋狂消耗葡萄糖的并非癌細胞

2021年4月7日，范德比爾特大學W.Kimryn Rathmell教授團隊設計了一組實驗，對患有腫瘤的小鼠使用PET示蹤劑（正電子發射斷層掃描）將腫瘤組織分離出來，接著使用細胞表面標記蛋白和流式細胞儀將其按照細胞類型分類，測量細胞中的放射性。

在本次實驗中，研究人員使用了兩種示蹤劑，一種用于追蹤葡萄糖，一種用于追蹤另一種細胞營養物質谷氨酰胺。

此外，他們還使用了6種不同的腫瘤模型，包括乳腺癌、結直腸癌和腎癌模型，以此來找出瘋狂消耗葡萄糖的“真兇”。

結果令人十分意外：在腫瘤組織中，愛吃葡萄糖的并非癌細胞，而是一類被稱為巨噬細胞的免疫細胞，其次才是T細胞和癌細胞。相反，癌細胞更偏愛另一種營養物質——谷氨酰胺[1]。

谷氨酰胺在腫瘤微環境中分配到癌細胞中[1]

在過去，人們依據100年前的研究認為，是癌細胞搶走了所有葡萄糖，導致免疫細胞吃不上葡萄糖，最終無力抗癌。

本項研究卻顯示，免疫細胞并不是“搶不過”癌細胞，而是由一套細胞內在程序來決定的，這套程序可以分別驅動免疫細胞和癌細胞優先獲得葡萄糖和谷氨酰胺。

總而言之，上述新研究發現了癌細胞在生長和增殖過程中，比起葡萄糖，消耗更多的其實是谷氨酰胺。但是，乳腺癌患者仍應控制糖分的攝入來減少肥胖的發生率。

未來或許可以根據這項新發現，用于開發新的腫瘤成像技術，或利用癌細胞偏愛谷氨酰胺的特性，進一步開發特異性靶向療法，精準攻擊癌細胞。

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02、谷氨酰胺對癌細胞的影響

谷氨酰胺是人體內含量最豐富的氨基酸之一[2]。它在人體內可幫助維持細胞的氧化還原穩態，還可經轉氨酶作用合成其他非必需氨基酸，保障正常細胞的生長和增殖。

如果體內有腫瘤，那么谷氨酰胺還可成為癌細胞的“燃料”，最大程度地滿足癌細胞在合成代謝中對能量和中間產物的需求[3]。

例如，研究發現在乳腺癌中，谷氨酰胺轉運蛋白ASCT2的表達與腫瘤的類型、惡化程度都有關。HER2陽性乳腺癌中，ASCT2陽性患者的比例比其他乳腺癌類型都要高[4]；隨著乳腺葉狀腫瘤組織學分級的惡化，ASCT2的表達量也隨之增加[5]。

注：谷氨酰胺進入細胞需要轉運體的介導，而ASCT2又是轉運體家族中唯一能夠轉運谷氨酰胺的轉運體。

不過，俗話說的好“物極必反”。癌細胞的快速增殖需要更多的谷氨酰胺，導致谷氨酰胺成為一種“條件必需”的氨基酸。因此，當缺少谷氨酰胺時，癌細胞也將會陷入停止生長和增殖的狀態，甚至死亡[6]。

那么問題來了，借助什么手段才能實現精準調控癌細胞對谷氨酰胺的吸收和代謝呢？最新的一項研究已找到了答案！

03、新發現：擬素化修飾調控腫瘤細胞谷氨酰胺吸收和代謝

2022年5月31日，浙江大學醫學院附屬第二醫院腫瘤研究所/浙江大學轉化醫學研究院孫毅教授團隊在《Nature Communications》發表一篇研究論文表明，通過擬素化修飾可調控腫瘤細胞谷氨酰胺吸收和代謝[7]。

研究人員在前期工作中曾發現，使用MLN4924（一種小分子抗癌藥物，目前唯一一個擬素化信號通路的抑制劑）抑制擬素化修飾，可以破壞線粒體功能，導致糖酵解增加，并能增敏MLN4924的腫瘤殺傷作用。

而有研究指出，擬素化修飾能夠調控細胞的代謝，其中，谷氨酰胺代謝變化最為顯著。當阻斷擬素化修飾后，僅有谷氨酰胺轉運體ASCT2水平增高，增高的ASCT2可促進細胞谷氨酰胺吸收和其代謝，維持細胞存活。

由于在人體乳腺癌腫瘤組織樣本中發現，谷氨酰胺轉運蛋白ASCT2的表達高低與乳腺癌患者的生存率有關。當抑制ACST2基因表達，會顯著抑制癌細胞生長。

最終，體外細胞實驗及體內腫瘤模型實驗結果均顯示：同時靶向擬素化通路和谷氨酰胺吸收，可顯著抑制腫瘤細胞增殖。

這是一項激動人心的發現！對于乳腺癌患者而言，未來或者可以通過MLN4924聯合用藥的方式，來調控癌細胞“燃料”——谷氨酰胺的吸收和代謝，以此阻止癌細胞的增殖，使其走向死亡[8]。

END

谷氨酰胺是一種人體非必需氨基酸[9]，但對于癌細胞而言，谷氨酰胺是其維持活性的重要“口糧”。癌細胞要想分裂得更快，就需要更多的谷氨酰胺。

基于這點，那么我們可以進一步設想一下，未來如果能夠以此開發一種靶向療法，那么將能為乳腺癌治療提供更敏感、更精準的治療方案。目前這兩項研究告訴我們，這一天不會太遠，一起拭目以待吧。

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