Nature Medicine｜譚黎杰教授團隊重磅發布全球首個食管癌新輔助免疫單藥治療創新成果

該研究是全球首個食管癌新輔助免疫單藥研究，研究結果顯示，局部晚期可切除ESCC接受阿得貝利單抗兩周期新輔助治療序貫手術，安全性良好，無3級以上不良反應。主要病理緩解（MPR）率為24%，完全病理緩解（pCR）率為8%，2年總生存期（OS）率為92%，2年無復發生存期（RFS）率為100%；治療反應良好的人群在基線時呈現免疫富集的腫瘤微環境表型，而治療反應差的人群多呈現成纖維細胞富集型。腫瘤內T細胞克隆動態變化可用于識別治療反應良好的人群。本研究為阿得貝利單抗新輔助治療可切除ESCC患者提供了依據。

圖2 尹俊教授介紹NATION-1907研究主要成果

食管癌是全球最常見的惡性腫瘤之一，我國90%以上的食管癌都是食管鱗狀細胞癌。目前，基于CROSS和NEOCRTEC5010試驗的結果，新輔助放化療聯合手術是局部晚期可切除ESCC的標準治療方案，然而根據CROSS研究的十年隨訪結果，經過新輔助放化療治療的患者仍有30%左右出現遠處轉移，新輔助放化療對遠處轉移的效果并不令人滿意。免疫檢查點抑制劑在晚期食管癌一線、二線治療取得的巨大成效讓眾多外科學者及臨床工作者的目光轉向新輔助免疫治療，基于此，復旦大學附屬中山醫院胸外科譚黎杰、尹俊教授團隊首次探索PD-L1單克隆抗體阿得貝利單抗新輔助單藥治療可切除ESCC的安全性和初步療效，并深入研究敏感/耐藥機制、療效預測的生物標志物、治療期間腫瘤微環境的變化，為選擇最適合免疫治療人群的個性化治療提供堅實證據。

該研究使用的阿得貝利單抗是恒瑞醫藥自主研發的一款全新一代PD-L1抑制劑，采用IgG4單克隆抗體，Fc段采用了234A/235A定點突變改造，消除了CDC/ADCC/ADCP作用，安全性進一步得到優化。

結果顯示，在入組的30名患者中，25人完成了2周期阿得貝利單抗新輔助治療并進行手術切除。其中24%患者出現了MPR，pCR率為8%。中位隨訪27個月時，2年的RFS率和OS率分別達100%和92%；且反應良好人群2年OS率略長于反應差人群（100% vs 86%，P= 0.2）。將本研究的OS、RFS與新輔助化療/放化療（nCT/nCRT）歷史對照研究（CMISG1701研究）進行事后比較分析，2年的RFS率與OS率對比nCRT組有統計學顯著改善。在安全性方面，治療安全性較高，未出現新的安全性信號，未發生3級以上不良反應，不會引起手術延遲。

圖3 NATION-1907初步療效數據

即使與CMISG1701試驗中的nCT或nCRT標準治療相比，單獨免疫治療后的治療相關不良事件也明顯輕微。另一方面，本研究探索了療效預測的生物標志物、治療期間腫瘤微環境的變化與病理退縮的相關性。發現治療反應良好的人群在基線時呈現免疫富集的腫瘤微環境表型，而治療反應差的人群多呈現成纖維細胞富集型；且腫瘤內T細胞克隆動態變化可用于識別治療反應良好的人群。

總體而言，針對新輔助放化療或新輔助化療存在療效有限、毒副反應大的特點，NATION-1907研究采用新輔助免疫單藥治療一方面提高了患者耐受性，另一方面探討了免疫治療的優勢人群。本研究首次證實了新輔助免疫單藥治療在局部晚期可切除ESCC中的廣泛應用前景，并首次揭示了對于免疫治療敏感人群的生物學特征，為精準免疫治療提供了重要依據。食管癌是我國的主要健康問題之一，該研究為我國食管癌治療開辟了新的途徑，惠及了廣大食管癌患者并改善其生活質量。

圖4 食管鱗癌新輔助免疫治療機制探索

近年來，譚黎杰教授團隊在臨床研究方面取得了一系列重要成果，包括在胸外科頂尖期刊及學術會議上發表論文和發言，依托多學科協作的力量設立了食管癌MDT團隊，秉持“醫術、學術齊飛”的理念，緊跟前沿技術和學術研究動態，為食管癌的篩查和預防、診斷和分期、治療、臨床試驗、康復和隨訪等全過程提供有力支持。

中國科學院院士、中山醫院院長樊嘉表示，近年來癌癥領域的臨床研究、轉化研究和基礎研究取得了顯著進展，尤其是免疫治療和免疫微環境方面，本次NATION-1907研究成果也反映出我院對轉化研究和精準醫學的高度重視。作為公立醫院高質量發展試點醫院、首批綜合類國家醫學中心創建單位，中山醫院尤其要解決疑難雜癥、推動科研創新和成果轉化、培養頂尖人才和加強學科發展。醫院長期探索與國內醫療創新企業在科研創新中深入融合，建立了“醫-研-產-醫”創新循環體系，近年來創新成果“多點開花”，正是得益于醫、研、產、學、政的“五力齊發”。目前，中山醫院已瞄準診療技術、創新藥物、醫療器械、醫療設備4個方向，梳理出多項“卡脖子”“臨門一腳”攻關項目，與百余家企業和平臺簽約，通過醫工合作，持續推動高水平基礎醫學研究與臨床研究成果轉化。

圖5 合影留念