早期非小細胞肺癌立體定向放療臨床研究

立體定向體部放射治療（SBRT）已成為早期非小細胞肺癌的重要根治性手段，尤其在不可手術或拒絕外科手術的患者中是首選治療手段。在中國，SBRT正在普及，一些臨床實踐中可以為臨床醫師提供指導以及造福于廣大肺癌患者。

肺癌已成為我國發病率和死亡率最高的惡性腫瘤，中國國家癌癥中心最新統計數據顯示，每年新發肺癌病例已近80萬例，因肺癌死亡高達60余萬例，其中約80%為非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）。預計到2025年，我國每年死于肺癌的人數將接近百萬，嚴重危害公民健康。隨著高危人群低劑量螺旋CT篩查的廣泛應用，越來越多的早期肺癌得以檢出。對于可手術的早期NSCLC，標準治療模式為根治性手術；對于不可手術或拒絕手術的患者，局部放療為標準治療模式。

一、SBRT發展簡介

1951年，瑞典的Lars Leksell提出了立體定向放射外科（stereotactic radiosurgery， SRS）概念。1968年，首臺以60Co作為放射源的SRS設備在瑞典問世，簡稱頭部γ刀。80年代初期，直線加速器開始替代60Co應用于SRS，稱為X刀。90年代初，瑞典Karolinska醫院的學者研制了實施體部X刀的體位固定裝置并開始治療肺癌和肝癌。同期，日本學者首次將CT和加速器合成一體，開始對肺周圍型病灶實施SBRT治療。德國學者也開始研究SBRT在不可手術肺和肝腫瘤中的作用。

中國學者在2000年左右開啟了利用γ刀實施SBRT治療腫瘤的模式。2003年，印第安納大學學者首次報道了采用SBRT治療肺癌的前瞻性臨床研究結果。隨后開展的Ⅱ期臨床試驗等一系列研究結果，奠定了SBRT成為治療不可手術早期NSCLC患者標準治療的基礎。近年的初步臨床結果表明，中央型早期NSCLC同樣適合SBRT治療，只是分次劑量低于周圍型肺癌，放療劑量模式需要根據腫瘤的位置和與支氣管樹的關系適度調整。

與常規放療技術相比，SBRT顯著提高了早期NSCLC的局部控制率和患者的生存率。SBRT治療不可手術的早期NSCLC，局部控制率超過90%，與手術相當。2012年，美國國立綜合癌癥網絡指南推薦，SBRT成為不可手術的早期NSCLC的首選治療。2018年，美國臨床腫瘤協會也正式批準SBRT作為早期不可手術NSCLC的標準治療。SBRT治療可手術的早期NSCLC也取得了令人鼓舞的效果。

目前，一系列針對可手術的NSCLC患者行SBRT和手術對比的臨床試驗正在進行中，期待最終的結果。SBRT已成為早期NSCLC的重要根治性手段，尤其在不可手術或拒絕外科手術的患者中是首選治療手段。隨著中國老齡化社會的到來，肺癌早期發現以及不可手術的患者將會逐漸增多，SBRT治療的作用和地位也將變得更為重要。

二、SBRT的物理技術要求

基于早期NSCLC實施SBRT的特殊性（大劑量、小照射野、運動靶區等），在采用這一先進治療技術時應充分考慮物理技術上的特點和難點，從全流程管理的角度，在患者固定、定位、靶區勾畫、治療計劃、驗證和治療實施等各個環節確保患者的安全和治療的有效，同時還應對所采用的設備和技術進行全面、細致的質控。

由于呼吸運動的影響，NSCLC的靶區及相鄰組織、器官在定位、治療過程中存在著不同程度的變化，為確保治療位置、劑量的準確性，在整個治療流程中需要對患者的呼吸運動進行評估，并根據評估結果采取相應的措施。考慮到各臨床機構設備和技術條件的差異，參考原則在內容上將盡可能地列出不同條件下開展SBRT工作的最基本需求。本共識將針對NSCLC在實施SBRT過程中所需要的物理技術條件提出參考性建議。

三、SBRT的臨床實施規范

SBRT治療前建議經過肺癌多學科團隊（multiple disciplinary team, MDT）討論，治療前需經過標準的評估流程，包括實驗室檢查、影像學評估特別是PET-CT分期、心肺功能檢查(評估治療耐受性）和細胞病理學檢查要求等，以達到準確診斷分期的目的。

（一）SBRT的適應證

1. 不可手術的早期NSCLC：高齡、嚴重內科疾病、T1～2N0M0期。

2. 可手術但拒絕手術的早期NSCLC。

3. 不能行或拒絕接受病理診斷的臨床早期肺癌，在滿足下列條件的情況下，可考慮進行SBRT治療：（1）明確的影像學診斷病灶在長期隨訪（＞2年）過程中進行性增大，或磨玻璃影的密度增高、比例增大，或伴有血管穿行及邊緣毛刺樣改變等惡性特征；至少兩種影像檢查（如胸部增強+1～3 mm薄層CT和全身PET或CT）提示惡性；（2）經肺癌MDT討論確定；（3）患者及家屬充分知情同意。

4. 相對適應證：（1）T3N0M0；（2）同時性多原發NSCLC。

（二）靶區勾畫

完全位于肺內的病灶，腫瘤靶區或肉眼靶區（gross tumor volume, GTV）勾畫應在CT肺窗圖像上（窗寬或窗位為800～1600 HU或-600～-750 HU）進行；鄰近縱隔的病變需要在CT縱隔窗圖像（窗寬或窗位為350～400或20～40）仔細觀察對縱隔及周圍器官的侵犯情況并修改靶區。GTV應包括原發灶周圍短毛刺根部和胸膜侵犯區域。建議選擇4D-CT掃描確定ITV，推薦在4D-CT各時相上分別勾畫GTV然后疊加生成ITV；也可采用最大密度投影圖像進行靶區勾畫，但須參考各時相橫斷面圖像靶區位置進行確認和修改；也可采用最大吸氣相、最大呼氣相圖像勾畫GTV疊加生成ITV并在各時相上進行確定和修改。

ITV外放5 mm生成PTV,ITV～PTV外放邊界需要根據各單位確定系統誤差進行調整。如果4D-CT掃描確定腫瘤運動幅度<5 mm，或者采用呼吸追蹤或門控技術進行治療，可由常規CT掃描勾畫GTV外擴10 mm生成PTV（根據各單位確定系統誤差進行調整）。

（三）劑量分割

早期NSCLC的劑量分割是關系到腫瘤局部控制與正常組織并發癥的關鍵問題。單次分割劑量和總劑量的選擇應充分考慮腫瘤的大小和位置，盡量提高腫瘤控制、降低正常組織并發癥，使治療比最大化。

確定劑量時需要利用LQ模型將物理劑量轉換為2 Gy等效劑量或生物等效劑量（biological equivalent dose, BED）。目前對于更適用于準確評估BED的修正LQ模型存在一定爭議，因此經典模型計算的劑量仍在廣泛臨床應用。足夠的BED是達到最佳腫瘤控制的基礎。研究報道BED≥100 Gy時SBRT能獲得更好的腫瘤局部控制率和長期生存率。

不同的單位之間SBRT的劑量和分割存在較大差異。總體要求BED超過100 Gy、治療在2周內完成。臨床實踐中可根據腫瘤部位、病灶大小和正常器官毒性風險，調整單次劑量和總劑量（表1）。

在歐美國家，＜5次分割的治療才能定義為SBRT，然而在保障BED＞100 Gy基礎上適當降低分割劑量（7～10 Gy）和增加分割次數（5～10次），在特定患者群體也是可行的，例如：（1）中央型（主支氣管樹2 cm內或鄰近縱隔胸膜），特別是超中央型肺癌（鄰近或累及主支氣管或大血管）；（2）對于貼近胸壁的病變（距離胸壁＜1 cm），單次劑量建議12 Gy以下（包括12 Gy×4次，或10～11 Gy×5次），以降低肋骨骨折風險；（3）正常器官難以耐受高劑量放療的患者，包括再程放療患者等；（4）對于SBRT經驗較少的單位，更溫和的劑量分割方式（6～8 Gy/次）也是次優選的方案。

（四）正常器官勾畫與劑量限定

早期NSCLC SBRT正常組織統一的命名參考TG 263、美國腫瘤放射治療協作組(radiation therapy oncology group, RTOG) 0813、RTOG 0915、RTOG 1106進行。早期NSCLC SBRT根據腫塊位置需考慮勾畫的危及器官：雙側肺、左或右側肺、食管、心臟或心包、大血管、脊髓、氣管或近端支氣管樹（trachea or proximal bronchial tree, PBT）、臂叢、胸壁、肋骨、胃、肝臟和皮膚。

1、雙側肺、左或右側肺：CT肺窗下勾畫，建議窗寬、窗位分別為W=1600和L=-600。可采用肺自動勾畫，但需注意勾畫后應該除外GTV、肺門和氣管或主支氣管、近端氣管樹，但要包括伸展到肺門區外的小血管，所有的肺部炎癥和肺不張等也應該包括在內。

2、 食管：CT縱隔窗下勾畫，從環狀軟骨下起始部開始勾畫直到食管胃連接部。勾畫應包括食管黏膜、黏膜下和所有肌層向外到脂肪膜。除非腫塊位于食管周圍，一般不常規推薦口服造影劑以避免影響劑量計算和食管的解剖形態。

3、心臟或心包：CT縱隔窗下勾畫，建議窗寬、窗位：W=500和L=50。心臟的勾畫實際上包含了部分心包。心臟勾畫從肺動脈經過中線層面開始，并向下沿伸到心尖部結束。在特殊SBRT病例中可考慮勾畫如左前降支等重要的心臟亞結構。

4、大血管：CT縱隔窗下勾畫，建議窗寬、窗位分別為W=150和L=50。從主動脈弓水平開始勾畫直到PTV上、下3 cm。勾畫應包括血管壁和肌層乃至脂肪外膜。并非所有病例均需完整勾畫包括主動脈、上腔靜脈、肺靜脈、肺動脈在內的所有大血管，根據腫瘤的位置分開左、右進行考慮更為合理，如右側腫瘤病例勾畫上腔靜脈，左側腫瘤勾畫主動脈，并勾畫與腫瘤同側的肺動脈。

5、脊髓：對于非鄰近脊髓的早期NSCLC，進行SBRT靶區設計時的脊髓勾畫目前更多的推薦是按髓腔的骨性邊界進行勾畫。從環狀軟骨下開始逐層勾畫到第二腰椎下緣，但要注意臨床上為數不少的患者存在脊髓結束位置的解剖變異，因此，對于能明確脊髓結束位置的病例，需勾畫到脊髓結束的位置終止。勾畫過程中注意避開神經孔。如腫瘤鄰近脊髓時可行MRI掃描確認脊髓范圍。腫瘤侵及肺尖時，脊髓勾畫起始部位可提高至環狀軟骨。

6、氣管：環甲膜至隆突上2 cm。

7、近端支氣管樹：其范圍主要包括氣管遠端2 cm、雙側主支氣管、雙側肺上葉支氣管、中間支氣管、右中葉支氣管、舌段支氣管和雙側下葉支氣管。可以在CT縱隔窗上并結合肺窗進行勾畫，從隆突上2 cm開始勾畫直到段分叉出現為止。因近端范圍、遠端結構和周圍厚度以及包含或不包含氣道均將影響到勾畫結果，因此，要求勾畫需包括黏膜、黏膜下和軟骨環以及這些結構相應的氣道，并將其視為一個整體結構。

8、臂叢：對于腫瘤位于肺上葉的早期NSCLC患者進行SBRT治療時，需要考慮勾畫這一結構，而且只需勾畫同側臂叢神經。臂叢神經來源于C4-C5（C5神經根）至T1-T2（T1神經根）水平出神經孔的脊髓神經。臂叢勾畫上界開始于C5神經根（C4-C5神經孔）直到鎖骨下血管神經束終止，注意不要包括血管。

9、胸壁：對于腫瘤靠近胸壁的周圍型早期NSCLC患者可以考慮勾畫胸壁。胸壁的勾畫可通過同側肺在外側、后側及前方各自動外擴2 cm生成。前內側至胸骨邊緣，后內側至椎體并包括脊神經根出現的部位，包括肋間肌、神經，但不包括椎體、胸骨和皮膚。

10、肋骨：PTV 5 cm范圍內的肋骨可考慮通過勾勒骨骼和骨髓來勾畫出其完整輪廓并作為正常結構進行劑量計算和限制。通常在一個CT軸位圖像上相鄰肋骨的幾個部分被勾勒為一個結構，但要注意勾畫時需避免包括這些肋骨橫斷面之間的區域。

11、 皮膚：皮膚作為正常結構定義為距離體表0.5 cm范圍內的這部分組織。因此，可以把它理解為均勻厚度（0.5 cm）的外皮部分，其在軸向平面中應該連續完整的包圍整個身體。

12、 胃：當腫瘤位于左肺下葉靠近膈肌時，需要勾畫出胃輪廓。建議服用造影劑增加對比度以更好地勾畫出胃壁。

13、肝臟：當腫瘤位于右肺下葉靠近膈肌時，需要勾畫出肝臟輪廓。勾畫肝臟輪廓時應注意排除膽囊，當下腔靜脈與肝臟分離時，勾畫肝臟時同樣應該將其排除在肝臟輪廓之外。

四、可手術早期NSCLC的SBRT

可手術的早期NSCLC通常是指患者臨床分期為Ⅰ期，T1～2N0M0，腫瘤本身根治性完整切除（肺葉切除加系統性淋巴結清掃）無困難，而且患者的心、肺、腦等主要臟器功能和身體整體素質經過胸（肺）外科醫師、麻醉科醫師和呼吸內科醫師等評估可以耐受手術，無較高的相關并發癥風險。

目前，對于該部分患者的標準推薦治療仍然是根治性手術切除，即肺葉切除加系統性淋巴結清掃。盡管有回顧性和小樣本前瞻性臨床研究證實，SBRT與根治性手術的療效相當，但仍需要大規模前瞻性Ⅲ期研究數據來證實SBRT是否能作為可手術早期NSCLC的治療選擇。

如患者有其他心肺等內科疾病，根治手術并發癥的風險較高；或不能耐受根治性手術，需要選擇亞肺葉切除如楔形切除和肺段切除，對于這一類的患者推薦SBRT作為手術的替代選擇。

五、SBRT后輔助治療

對于病灶直徑＞4 cm的T2患者或T3患者，在SBRT治療后，經腫瘤內科醫師綜合評估患者的狀況，包括病理類型、分子分型、病變部位和對化療的耐受性等，在能夠耐受化療的前提下，可行2～4個周期化療。

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