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前言：早期肺癌的1B期有許多困擾患者與醫生的問題，術后到底復發轉移率高不高？要不要基因檢測？要不要術后輔助化療？要不要靶向治療？術后隨訪如何確定？因為這個分期說它是早期，只隨訪又不放心；說它是中期，又好像沒夠到；說它不需要術后輔助治療，指南又說要MDT多學科討論決定，留了個后門；說它要治療，又怕治療過度，給身體帶來傷害卻沒有獲益。我們該如何個體性、個性化分析來決策，盡量做到不過度治療而同時避免治療不足？且看今天的文章，我們希望通過一個典型的安全來解析這些問題，并提出自己的觀點，供大家參考。
病例信息：
基本信息： 女 66歲。
主訴：肺癌術后1年。
現病史：浸潤性肺腺癌術后1年，特來咨詢。
當前正在使用的藥物：奧希替尼
希望獲得的幫助：患者術后分期不同的醫生有不同的看法，所以有的醫生建議化療，有的建議靶向藥，有的建議不治療觀察就可以了。我們不放心所以當時選擇了服用靶向藥。想咨詢葉主任的看法，葉主任如何分期？目前其他肺結節是否有風險？我母親有沒有必要吃靶向藥？
影像展示：
右中葉病灶A：混合磨玻璃結節，大部分為實性密度，但不是非常致密。有血管進入，收縮力不強，內部密度雜亂，表現不平有毛刺或棘突征。考慮浸潤性腺癌。
右肺中葉病灶B：混合磨玻璃結節，有胸膜牽拉，表現不平，內部密度雜亂，有磨玻璃成分，少許毛刺，也是典型的浸潤性腺癌表現。
術后病理：
字比較模糊，但基本上能看出來：病灶一個是1.5厘米，貼壁為主；另一個是1.3厘米，腺泡型為主。均侵犯胸膜，但無脈管癌栓，切緣陰性。淋巴結陰性。
關鍵問題解析：
1、是多原發癌，還是肺內轉移？
我們先來看《2023年版中華醫學會肺癌診療指南》中關于多原發癌的表述：
這個病例中的右中葉兩個病灶一個是貼壁為主型，一個是腺泡為主型，組織學類型不同。顯然不能認為是肺內轉移，而是多原發癌。
2、分期到底如何？
所以針對腫瘤的分期，是按每個病灶進行分析。T分期的標準如下：
腫瘤侵犯胸膜，所以是T2，分期不管從哪個病灶來都是T2aN0M0 1B期；不是肺內轉移，所以不是T3（同一肺葉內出現 孤立性癌結節），從而也就不是T3N0M0 2B期。
3、病理分級情況如何？
我們先來看《2023年版中華醫學會肺癌診療指南》中關于病理組織學類型的分級表述：
此例中其中一個病灶是貼壁為主型，所以是高分化癌；另一個是腺泡為主型，所以是中分化癌。均沒有高危亞型。
4、胸膜侵犯是否危險？
目前的肺癌分期系統中，如果侵犯胸膜就是T2，直接1B期，就是本例這種情況。但在磨玻璃為表現的肺癌上這樣的分期標準是否合理呢？先來看來自復旦腫瘤醫院陳海泉教授團隊，2019年刊載于<胸部腫瘤雜志>上的研究。該研究篩選2008年4月至2015年12月接受手術治療的I期肺癌，最終基于影像表現分為三組：
最終分析發現，胸膜侵犯對預后的影響，只有在實性肺癌才能發揮作用。
對亞實性肺癌而言，不論病灶大小如何，胸膜侵犯都不會對術后復發率產生顯著影響。馳名世界的日本著名專家，Aritoshi Hattori教授。他的研究納入237個亞實性肺癌和209個實性肺癌分析發現，胸膜侵犯不會對前者的預后產生顯著影響。
也是一樣的結果。所以針對磨玻璃為表現肺癌的T分期當遭遇含貼壁成分或影像上有磨玻璃成分的時候，大概會有不準確的因素在。
5、1B期是否需要做基因檢測？
我們來看指南共識的說法：
衛健委《2022年版肺癌診療指南》是說：對于2-3期非小細胞肺癌，N1/N2陽性的非鱗癌患者以及小標本鱗癌患者要進行EGFR檢測。
《2023年版中華醫學會肺癌診療指南》中關于基因檢測的表述是：1B到3期術后患者手術病理標本需常規進行EGFR檢測。它比衛健委版的多了1B期需要送檢的意見。
非小細胞肺癌融合基因檢測臨床實踐中國專家共識（2023版）關于基因檢測的適合人群包括：1、晚期初治肺腺癌；2、靶向治療耐藥后的非小細胞肺癌；3、活檢標本診斷的非腺癌的晚期非小細胞肺癌；4、術后浸潤性腺癌的2-3期。顯然也沒有將1B期的術后病人列入。
此例要不要基因檢測？可以檢測，因為有中華醫學會版的建議；也可不檢測，因為衛健委版的和專家共識版的都沒有建議。其實要不要檢測，換個說法，就是我之前在微信文章中經常說的“依據需不需要術后輔助治療來決定：如果必不需輔助治療，那就不必檢測；如果需要輔助治療，為了指導術后用藥，則應該檢測”。
6、1B期是否需要術后輔助治療？
我們來看相關指南或共識的表述：
衛健委《2022年版肺癌診療指南》是說：完全切除后的1A或1B期不推薦常規術后輔助化療、放射治療及靶向治療等。
《2023年版中華醫學會肺癌診療指南》則指出：T2aN0的1B期患者術后可隨訪！輔助治療需多學科評估，有高危因素（包括胸膜侵犯）者推薦進行術后輔助化療；病理是高危亞型為主的也可考慮輔助化療。另有表述，1B-2期術后發現EGFR基因突變的，可行奧悉替尼輔助靶向治療。
Ⅰ~ⅢB期非小細胞肺癌完全切除術后輔助治療指南（2021版）也認為EFGR突變陽性的1B期非小細胞肺癌完全切除后，可考慮應用奧悉替尼輔助治療。
7、只要1B期都予以術后輔助靶向治療是否會存在偏差？
因為本例患者存在胸膜侵犯，按理說予以靶向治療是可以的。但1B期予以靶向治療的依據主要來源于ADAURA研究。當時入組時的病例有些是第7版時的1B期，在后來的第八版中是 ⅡA期的。如果 ⅡA期說予以輔助治療，那是舉雙手贊成的。我們來對比一下第7版的T2a與第八版中T2a的區別：
第7版：1、累及主支氣管（距隆突大于等于2厘米）；2、累及臟層胸膜；3、部分肺不張；4、大小在3－5厘米之間
第8版：1、累及主支氣管（未達隆突）；2、累及臟層胸膜；3、肺不張（未超過肺門）；4、大小在3－4厘米之間
如果前3條，我們不去糾結細節差異，最大的變化是第4條，也就是說4－5厘米大小的升級了。我們再來看ADAURA研究的入組病例，它是按第7版分期的，也就是說符合“1累及主支氣管；2累及臟層胸膜；3合并肺不張；4腫瘤大小3－5厘米之間”這四條中的一條，就是當時入組的ⅠB期非小細胞肺癌。對于符合實性腫塊達到了3－5厘米，或者腫瘤已經阻塞支氣管導致肺不張、或者累及主支氣管，只是因為淋巴結沒有轉移而歸入早期肺癌之列，對這些病例進行術后輔助治療，完全沒有異議，又有數據支撐。若只是累及胸臟胸膜，其實仍有侵犯到哪一層的區別：
上面這幅圖，是胸膜的分層。我們可以看到，隨著腫瘤不斷增長，會依次突破胸膜的內彈力層、深部結締組織層、外彈力層、間皮下結締組織層、間皮層，最終到達胸壁骨架。在這個過程中，如果侵犯達到彈力層，就評價侵犯胸膜，即T2水平。所以，在病理報告上都有一個彈力纖維檢測。
換句話說，一旦經過檢測確定彈力纖維中斷，就說明已經被腫瘤侵犯，則達到現階段胸膜侵犯的評價標準。就是上圖打紅框框的部分。這部分侵犯胸膜，按照侵犯的深度，也可以分為PL1和PL2兩種。其中，PL1水平，就是剛剛侵犯胸膜導致彈力纖維中斷的，但是還沒真正到達胸膜表面；而PL2水平，則是不僅突破彈力纖維，而且突破胸膜最后的外膜——間皮層，就是已經真正裸露于胸膜表面了。
臨床上只要累及胸膜，即使是磨玻璃結節，也予以術后靶向治療是否真的必要？這值得思考！所以：不對ⅠB期進行更細致的分層，只要分期達ⅠB期，就予以術后輔助治療顯然可能存在偏差。
換言之：如果像本病例中這種混合磨玻璃結節只是因為侵及（如果沒有侵透）臟層胸膜，分到1B期從而給予術后輔助靶向治療，可能存在事實上的過度治療！
我的意見：
這是多原發肺癌，分期按各自分，由于侵犯胸膜，所以是T2N0M0，均為1B期。但一個貼壁為主、一個腺泡為主，且都沒有高危亞型，從影像上看也不是完全實性那種。其實風險并不算高。我覺得是不必靶向治療的，定期隨訪就可以。我認為可以停服靶向藥。目前CT未見有風險的結節。意見供參考！
后續交流：
感悟：
就如我在最后回復中所說的一樣，我們對于早期肺癌術后是不是要給予輔助化療或輔助靶向治療，仍也是對機體帶來的益處與對機體可能帶來的壞處之間的權衡。
于晚期肺人來說，原先只能活1年，結果結過治療活了一年半或2年，這就已經非常了不起，由此帶來的經濟代價與機體可能潛在的風險均能被生存期的延長而掩蓋，當然也是次要的；而當將這些治療措施用到本來可能正常壽命的，若不予以輔助治療也能輕松活5年、甚至10年以上的早期肺癌病人來說，不確切的生存益處和不可預知的藥物副作用就必須是要考慮的問題。
當如此例沒有高危亞型、影像表現為混合磨玻璃，胸膜侵犯可能也只是PL1，而沒有到PL2（未知，因為病理報告上沒有反應，但從影像上看，應該只是累及，沒有穿透的可能性大些），予以靶向治療或許就是弊大于利。
最最關鍵的是：目前任何保守治療的措施，包括靶向治療、化療以及免疫治療等都不是能夠預防肺癌的復發或轉移，只是延緩其發展而已。所以不管醫生還是患者自己，還是不要過于積極為宜。
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