這種常見的“懶癌”有的患者20多年不治療腫瘤也不長大進展

濾泡性淋巴瘤（follicular lymphoma，FL）是起源于濾泡中心B細胞的淋巴瘤，是第二常見的非霍奇金淋巴瘤，也是最常見的低度惡性B細胞淋巴瘤。

相比來說，歐美人群的濾泡性淋巴瘤發病率更高，但我國也不少見。多發于中老年人，中位發病年齡60歲，男女發病率相當。

到底什么是淋巴瘤？

怎樣預防淋巴瘤和進行早篩？

這種特殊表現可能提示淋巴瘤

大部分濾泡性淋巴瘤呈典型的惰性過程，中位生存時間8-10年，但也有部分患者發展較快，在診斷后1年死于疾病進展，而有的患者20余年不需要治療也不進展。濾泡性淋巴瘤晚期有的可能轉化為侵襲性淋巴瘤。

大部分患者臨床表現為系統性侵犯，各個淋巴結區域和各個淋巴組織器官均可能累及（以淺表淋巴結腫大最常見），部分患者可表現為局限性疾病。

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依靠組織病理學和免疫組化分析明確診斷。通過對可疑淋巴結或結外病灶切除或切除活檢獲取用于病理檢查的組織標本；對于胃腸道等腔道器官的腫瘤可經內鏡活檢；結外病灶某些情況下，空芯針穿刺活檢也是可接受的，比如腹膜后、縱隔等體內較深部位的病灶可在B超或CT引導下空芯針穿刺活檢。

細針吸取活檢不能作為診斷依據，如果所獲取的組織標本不足以明確診斷，而臨床又懷疑淋巴瘤時，應重新取活檢。

FL典型的免疫表型：CD20+，CD3-，CD10+，BCL6+，BCL2+

Ki-67表達如超過30%，通常認為更有侵襲性，但目前不用于指導治療。

FL最常見（發生率約70-95%）的遺傳學異常是t（14; 18），累及BCL2基因和IgH基因，可以通過FISH方法檢測。

淋巴瘤最關鍵的一項檢查

淋巴瘤 | WHO第5版淋巴組織腫瘤分類(中英對照最全最實用)

2022年世界衛生組織第5版造血與淋巴組織腫瘤分類（WHO-HAEM5）：淋巴組織腫瘤-B細胞淋巴增殖性疾病和腫瘤-成熟B細胞腫瘤-濾泡性淋巴瘤。

FL組織病理分級

FL是起源于濾泡中心B細胞（中心細胞和中心母細胞）的淋巴瘤，形態學上至少要有部分濾泡存在。根據濾泡和彌漫的比例不同，分為四型：

濾泡為主型：濾泡比例超過75%

濾泡-彌漫型：濾泡比例25-75%

局部濾泡型：濾泡比例低于25%

彌漫為主型：濾泡比例為0（沒有濾泡存在，不屬于FL）

根據中心母細胞數量將FL分為3個組織學級別（分級使用18mm目鏡計數）：

1級（FL1）：0-5個中心母細胞/高倍視野

2級（FL2）：6-15個中心母細胞/高倍視野

FL1和FL2生物學行為較為惰性，合在一起稱為低別級FL，兩者在臨床表現、預后和治療上沒有差別。

3級（FL3）：>15個中心母細胞/高倍視野

FL3a（仍存在中心細胞）；FL3b（中心母細胞成片浸潤，無中心細胞）

其中FL3b級按彌漫大B細胞淋巴瘤處理。

分期

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治療前評估

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β2-微球蛋白（β2-MG）對濾泡性淋巴瘤的預后評分FLIPI2來說是一項必需要的檢查。

全身增強CT（頸胸腹盆腔增強CT）是FL的標準影像學檢查。

PET-CT，可以使分期列準確，從而治療更有針對性。對高級別FL來說屬于I級推薦，對低級別FL來說是II級推薦。但對I-II期擬選擇放療時，不管FL級別，PET-CT都作為I級推薦（以確保分期確實是I-II期）。

推薦骨髓穿刺和活檢。

預后指數

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如何治療？

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一、初治患者的一線治療

FL1-2級屬于惰性淋巴瘤，發長發展慢，絕大多數病例不能治愈（極少數病灶非常局限的病例通過放療±化療有可能爭取治愈），治療原則根據臨床分期進行分層處理。

FL3a級是按濾泡性淋巴瘤還是按彌漫大B細胞淋巴瘤來治療，尚存爭議，目前多傾向于按濾泡性淋巴瘤來治療。

FL3b級按彌漫大B細胞淋巴瘤來治療。

FL屬不可治愈性疾病，絕大多數患者將多次復發進展，因此任何治療方案的選擇要考慮到保護患者的骨髓功能，保障后續治療的長期可行作為前提，要盡量避免使用對骨髓造血干細胞造成損傷的藥物。

（一）I/II期患者

推薦積極治療，有望得到長期控制，極少數病灶非常局限的患者可能爭取治愈。放療是早期患者的標準治療。

I期和局限侵犯的II期：

（1）推薦單純受累部位放療（ISRT），劑量24-30Gy

（2）放療基礎上加入全身治療：ISRT+利妥昔單抗或奧妥珠單抗±化療，能提高無失敗和無進展生存，但不能提高總生存。

（3）觀察：如果評估化療或ISRT的毒性超過可能的臨床獲益，觀察也可考慮。但早期年輕患者不應觀察，應考慮放療±化療。

非局限的II期（病灶較廣泛的II期），以及腹腔大包塊或腸系膜病變的I期患者，治療模式常采用利妥昔單抗或奧妥珠單抗±化療+ISRT；如果評估化療或ISRT的毒性超過可能的臨床獲益，觀察也可考慮，但早期年輕患者不應觀察。

（二）III/IV期患者

不可治愈，惰性淋巴瘤總體上病程發展緩慢，對于沒有治療指征的患者（沒有癥狀和低腫瘤負荷），通常推薦觀察等待（watch and wait），或者如果有合適的臨床試驗也推薦參加。

如果有治療指征或者在觀察等待的過程中出現治療指征，可選擇開始治療，包括在化療±利妥昔單抗或奧妥珠單抗，單藥或聯合治療；或者參加臨床試驗；局部姑息放療可用于緩解局部癥狀（推薦劑量4-24Gy）。

治療指征：

?有適合的臨床試驗；

?有任何的不適癥狀，影響正常生活和工作；

?終末器官功能受損；

?淋巴瘤侵及骨髓繼發血細胞減少癥；

?巨塊型病變（參照GELF標準進行判斷）；

?病情持續進展或快速進展。

GELF高瘤負荷標準，符合其中一項即可視為腫瘤負荷較高，此標準很大程度上與治療指征一致。

（三）一線免疫化療方案

利妥昔單抗聯合化療是國內外初治FL的首選標準方案。R-CHOP和R-CVP均明顯改善了患者的近期和遠期療效包括總生存期，對于體質好、相對年輕的患者建議常規劑量的聯合化療加利妥昔單抗。BR（苯達莫司汀+利妥昔單抗）較R-CHOP延長了PFS，而中性粒細胞減少及脫發等副作用更小。R2（來那度胺+利妥昔單抗）高效低毒，療效與免疫化療類似，也是FL的治療選擇之一。

（1）R-CHOP方案

R 利妥昔單抗375mg/㎡，d0

C 環磷酰胺750mg/㎡，d1

H 多柔比星50mg/㎡，d1

O 長春新堿1.4mg/㎡，d1（最大劑量2mg）

P 潑尼松100mg，d1-5

每21天重復

（2）R-CVP方案

R 利妥昔單抗375mg/㎡，d0

C 環磷酰胺750mg/㎡，d1

V 長春新堿1.4mg/㎡，d1（最大劑量2mg）

P 潑尼松40mg/㎡，d1-5

每21天重復

（3）BR（苯達莫司汀+利妥昔單抗）

苯達莫司汀 90mg/㎡，d1-2

利妥昔單抗375mg/㎡，d0

每28天重復

（4）R2（來那度胺+利妥昔單抗）

利妥昔單抗375mg/㎡，d1

來那度胺 20mg，d1-21

每28天重復

奧妥珠單抗（Obinutuzumab，奧比妥珠單抗，佳羅華），是一款Fc片段經過糖基化修飾的新型的人源化CD20單抗，屬于第三代CD20單抗。在初治FL患者中，奧妥珠單抗聯合化療與利妥昔單抗聯合化療相比，延長了PFS，但3-5級事件也增多。【注】奧妥珠單抗的推薦劑量和用法：靜脈給予1000mg/次，第1周期的第1、8和15天給藥，第2-6或者2-8個周期每周期的第1天給藥。

（5）CHOP+奧妥珠單抗

奧妥珠單抗（劑量和用法詳見注釋）

C 環磷酰胺750mg/㎡，d1

H 多柔比星50mg/㎡，d1

O 長春新堿1.4mg/㎡，d1（最大劑量2mg）

P 潑尼松100mg，d1-5

每21天重復x6個周期+2個周期奧妥珠單抗單藥治療

（6）CVP+奧妥珠單抗

奧妥珠單抗（劑量和用法詳見注釋）

C 環磷酰胺750mg/㎡，d1

V 長春新堿1.4mg/㎡，d1（最大劑量2mg）

P 潑尼松40mg/㎡，d1-5

每21天重復x8個周期

（7）苯達莫司汀+奧妥珠單抗

苯達莫司汀 90mg/㎡，d1-2

奧妥珠單抗（劑量和用法詳見注釋）

每28天重復x6個周期

（8）來那度胺+奧妥珠單抗

來那度胺 20mg，d1-21

奧妥珠單抗（劑量和用法詳見注釋）

每28天重復

（9）對低腫瘤負荷的患者，可考慮利妥昔單抗單藥治療（375mg/㎡，每周1次，連用4次）。

（10）老年或體弱患者，可優選利妥昔單抗單藥治療，也可考慮來那度胺+利妥昔單抗，或者烷化劑（比如苯丁酸氮芥6mg/㎡或環磷酰胺100mg/㎡）±利妥昔單抗。

（11）一線維持或鞏固治療：

考慮到FL難以治愈，初診時表現為高腫瘤負荷或FLIPI中高危的患者，在R-CHOP或R-CVP等聯合治療后可考慮利妥昔維持治療，以延長緩解期。

利妥昔單抗：375mg/㎡，每8-12周1次，持續2年維持治療（特別適用于初診時表現為高腫瘤負荷），以延長緩解期。如果初始治療為單藥利妥昔單抗（低腫瘤負荷的患者利妥昔單抗單藥治療375mg/㎡，每周1次，連用4次），則給予利妥昔單抗375mg/㎡，每8周1次，共4次，作鞏固治療，可明顯延長PFS和反應持續時間。

奧妥珠單抗：經過最初6個或8個周期利妥昔單抗與化療的聯合治療，達CR或PR的患者，應繼續接受奧妥珠單抗單藥維持治療（在誘導治療期最后一次奧妥珠單抗給藥后大約2個月開始），具體用法如下：1000mg/次，每2-3個月1次，直至疾病進展或最長達2年。

二、復發/難治患者的二線治療

對于復發/難治性FL患者，還沒有完全統一的標準治療，通常根據一線方案的療效、緩解時間、復發時的病理類型以及治療目標，并結合患者年齡和身體狀態等綜合考量來選擇挽救治療方案。

1、對于一線治療后長期緩解且無轉化的復發患者：

?可重新使用原來的方案，但要注意蒽環類藥物的劑量累積限制性毒性；

?也或選擇其他的一線方案。

2、對于12個月以內復發的早期復發患者：

?可選擇非交叉耐藥的方案；

?或者選擇彌漫性大B細胞淋巴瘤的二線治療方案；

?也可考慮參加新藥新方案臨床試驗。

可供選擇的方案和藥物如下：

R-CHOP方案

R-CVP方案

苯達莫司汀+利妥昔單抗）

來那度胺+利妥昔單抗）

CHOP+奧妥珠單抗

CVP+奧妥珠單抗

苯達莫司汀+奧妥珠單抗

來那度胺+奧妥珠單抗

彌漫性大B細胞淋巴瘤的二線治療方案：

R-DHAP方案、R-ICE方案、R-GDP方案、R-ESHAP方案、DA-EPOCH-R方案、R-GemOx方案、R-MINE方案等。

臨床試驗

PI3K抑制劑Capanlisib，接受過二線治療的復發或難治患者可酌情選用。

利妥昔單抗

奧妥珠單抗

來那度胺

3、對于老年或體弱患者，二線治療可優選利妥昔單抗，也可考慮烷化劑單藥（比如苯丁酸氮芥6mg/㎡或環磷酰胺100mg/㎡）±利妥昔單抗。

4、二線鞏固和維持治療：

利妥昔單藥維持治療復發/難治患者在二線誘導化療結束后獲CR或RP后，建議可采用利妥昔單藥維持治療（375mg/㎡，每12周1次，持續2年維持治療），可顯著改善PFS；（無進展生存）。

奧妥珠單抗也是維持治療的選擇。

部分年輕高危多次復發后化療仍然敏感者，可酌情選用ASCT（自體造血干細胞移植）。

5、由于FL有轉化為侵襲性淋出瘤的傾向，懷疑有轉化的患者要重新活檢。對于FL轉化為DLBCL的患者：

?如果患者既往只接受過單純ISRT或溫和的化療（比如單藥治療1個療程）或者未接受過化療：可參照DLBCL一線治療方案選擇含蒽環類或蒽醌類藥物為基礎的聯合化療+利妥昔單抗±ISRT（局部病變、大腫塊和/或局限性骨病）。

?如果患者既往已接受多種（2種及以上）免疫化療方案反復強烈的治療：考慮臨床試驗，或者參照DLBCL二級免疫化療±ISRT，或者單純ISRT，或者僅行最佳支持治療。這部分患者預后很差，如化療敏感，再次取得緩解后應積極考慮給予造血干細胞移植，特別是ASCT（自體造血干細胞移植），少數經高選擇的患者也可考慮嘗試allo-HSCT（異基因造血干細胞移植）。

參考文獻《CSCO淋巴瘤診療指南2022》

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