初治彌漫大B細胞淋巴瘤的治療

彌漫性大B細胞淋巴瘤（Diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）是一組異質性很強的淋巴瘤，屬于侵襲性淋巴瘤，是最常見的非霍奇金淋巴瘤（NHL）類型，約占非霍奇金淋巴瘤的三分之一左右。

發病率呈上升態勢，發病年齡范圍較寬，可發生在任何年齡，但以中老年為多見，中位發病年齡為50-70歲，兒童也可發生，但在兒童NHL中的比例不足5%。男性略多于女性。

病因仍不清楚，潛在的免疫缺陷是比較肯定的危險因素，有免疫缺陷的患者比散發的DLBCL患者更常伴有EB病毒感染。

通常是原發性的，但也可以繼發于其他類型淋巴瘤：

比如小B細胞淋巴瘤/慢性淋巴細胞白血病（SLL/CLL）某些病例可轉化為彌漫大B細胞淋巴瘤（Richter's綜合征），濾泡性淋巴瘤、邊緣區B細胞淋巴瘤、結節性淋巴細胞為主型霍奇金淋巴瘤等也可轉化為彌漫大B細胞淋巴瘤。

病理

大B細胞淋巴瘤包括：彌漫大B細胞淋巴瘤，非特指型（Diffuse large B-cell lymphoma,NOS）和其他17個特定大B細胞淋巴瘤。

DLBCL，NOS是最常見的類型，是一組形態學和分子學具有異質性的淋巴瘤，其形態、表型等均不滿足某種特定大B細胞淋巴瘤的診斷標準。

主要病理特征：大的惡性B淋巴細胞彌漫性分布，淋巴結的正常結構消失，包括多種變異型、亞組和亞型。

免疫表型：表達全B細胞抗原標志物（CD19+、CD20+、CD22+、CD79α+），部分病例可不同程度表達CD5、CD10、CD43、BCL-2、BCL-6，50-70%的病列表達表面或胞質免疫球蛋白（Ig）。Ki-67增殖指數通常超過40%，部分病例可高達90%以上。DLBCL典型的免疫表型是CD20+，CD3-，其他免疫組化指標用于DLBCL亞型的分類。

分子分型：

世界衛生組織根據基因表達譜不同，將DLBCL的細胞起源（COO，cell of origin）分為3類：生發中心B細胞樣（GCB，germinal center B-cell-like）、活化B細胞樣（ABC，activated B-cell-like）和第三型DLBCL（Type 3 DLBCL），是影響DLBCL預后的重要因素。

目前最常用HANS模型分類，通過檢測生發中心B細胞標志（CD10、BCL6）和非生發中心B細胞標志（IRF4/MUM1），將DLBCL分為GCB樣亞型和非GCB樣亞型。

有條件可根據基因表達譜（GEP）或利用NanoString檢測來判斷DLBCL的COO（細胞起源）亞型。

初發和復發的DLBCL均推薦通過FISH技術檢測MYC、BCL2、BCL6重排。

5%-15%的DLBCL具有MYC重排，可與BCL2重排同時發生，也可與BCL6重排同時發生，稱為“雙打擊”或“三打擊”淋巴瘤（DHL，THL），在WHO分類中單獨列為“高級別B細胞淋巴瘤伴MYC、BCL2和/或BCL6重排，預后不良，目前尚無有效的治療措施。

30%-35%的DLBCL表達MYC蛋白，20%-35%同時表達BCL2，但多數不攜帶MYC/BCL2基因異常，稱”雙表達淋巴瘤“，提示預后不良。

治療前評估

推薦PET-CT或全身增強CT

推薦骨髓穿刺和活檢（骨髓活檢樣本至少應在1.6cm以上）

中樞神經系統受累行MRI

胃腸道受累行胃腸內鏡檢查

對于高危患者應行診斷性腰椎穿刺術檢查。流式細胞術可提高腦脊液中淋巴瘤細胞的檢測率。

初治患者的分層治療

對于初診初治的DBCL患者，要基于患者年齡和預后指數進行分層治療。

年齡分層：≤60歲、60-80歲、>80歲

預后分層：IPI、aaIPI

（一）對于≤60歲的患者，進一步按aaIPI（年齡校正的國際預后指數）分層

（1）低危（aaIPI=0）且無大腫塊的患者，以下三種方案均是可選方案：

?3R-CHOP21+受累部位/受累淋巴結放療

?6R-CHOP21±受累部位/受累淋巴結放療

?4R-CHOP21+2R±受累部位/受累淋巴結放療（1A類證據）

（2）低危（aaIPI=0）伴有大腫塊的患者，或者中低危（aaIPI=1）患者，以下兩種方案均是可選方案：

?6R-CHOP21+受累部位/受累淋巴結放療（1A類證據）

?6Pola-R-CHP+2R（1A類證據）適用于中低危（aaIPI=1）

注：Pola，polatuzumab vedotin ,泊洛妥珠單抗/維泊妥珠單抗，商品名優羅華，是首款獲批的靶向CD79b的抗體藥物偶聯藥（ADC）。

（3）中高危（aaIPI=2）

?參加臨床試驗：年輕中高危患者目前尚無標準治療方案，若有合適的新藥新方案臨床試驗，推薦首選參加臨床試驗。

?8R+6-8CHOP21±受累部位/受累淋巴結放療（1A類證據），最常用的治療方案

R-CHEP70（E表柔比星70mg/㎡）與R-CHOP50（H多柔比星50mg/㎡）療效相當，年輕患者可考慮將蒽環類加量，即R-CHEP90（E表柔比星90mg/㎡），可使PFS（無進展生存期）進一步獲益。

對于初治患者，根據危險會層，可考慮適當減少化療周期數：6個周期和8個周期的CHOP21療效相當，年輕、預后良好的患者可進一步減少2個周期化療，預無沒有顯著差別。

?8R+6CHOP14±受累部位/受累淋巴結放療（1A類證據）

?6Pola-R-CHP+2R（1A類證據）

Pola-R-CHP方案可使IPI2-5分的患者獲益。

注：Pola，polatuzumab vedotin ,泊洛妥珠單抗/維泊妥珠單抗，商品名優羅華，是首款獲批的靶向CD79b的抗體藥物偶聯藥（ADC）。

?6R-CHOEP14（2A類證據）

?6DA-EPOCH-R（2A類證據）

DA-EPOCH-R（劑量調整的EPOCH-R可）改善IPI3-5分患者的生存。

（4）高危（aaIPI=3）

?參加臨床試驗：年輕高危患者目前尚無標準治療方案，若有合適的新藥新方案臨床試驗，推薦首選參加臨床試驗。

?8R+6-8CHOP21±受累部位/受累淋巴結放療（1A類證據），最常用

?8R+6CHOP14±受累部位/受累淋巴結放療（1A類證據）

?6Pola-R-CHP+2R（1A類證據）

Pola-R-CHP方案可使IPI2-5分的患者獲益。

注：Pola，polatuzumab vedotin ,泊洛妥珠單抗/維泊妥珠單抗，商品名優羅華，是首款獲批的靶向CD79b的抗體藥物偶聯藥（ADC）。

?6R-CHOEP（2A類證據）

?6DA-EPOCH-R（2A類證據）

DA-EPOCH-R（劑量調整的EPOCH-R可）改善IPI3-5分患者的生存。

?自體造血干細胞移植（2A類證據）（自體造血干細胞移植可作為一線治療用于高危患者，但證據等級為2A，需進一步研究）

（二）對于60-80歲的患者，進一步按心功能分層

（1）無心功能不全，可選方案：

?8R+6-8CHOP21（1A類證據）

（IPI低危：8R+6CHOP21）

?8R+6CHOP14±受累部位/受累淋巴結放療（1A類證據）

（大腫塊：8R+6CHOP14+受累部位/受累淋巴結放療）

?6Pola-R-CHP+2R（1A類證據）

Pola-R-CHP方案可使IPI2-5分的患者獲益。

注：Pola，polatuzumab vedotin ,泊洛妥珠單抗/維泊妥珠單抗，商品名優羅華，是首款獲批的靶向CD79b的抗體藥物偶聯藥（ADC）。

?6DA-EPOCH-R（2A類證據）

DA-EPOCH-R（劑量調整的EPOCH-R可）改善IPI3-5分患者的生存。

（2）伴心功能不全

多柔比星替換為脂質體多柔比星、依托泊苷、吉西他濱（2A類證據）

注：60-80歲的初治患者，R-CHOP方案治療后達CR或PR后可采用來那度胺維持治療，可能提高PFS（無進展生存期）。

（三）對于>80歲的患者，進一步按心功能分層

（1）無心功能不全

劑量減量方案：6R-miniCHOP21（2A類證據）

年齡較大（70歲以上）或一般狀態差的老年患者，可考慮R-GemOx等方案。

（2）伴心功能不全

多柔比星替換為脂質體多柔比星、依托泊苷、吉西他濱（2A類證據）

其他藥物：瑞帕妥單抗（安平希）是國產新型CD20單抗，聯合CHOP方案也是可選方案。

來那度胺+R-CHOP可改善IPI非低危患者的生存。

伊布替尼+P-CHOP可改善小于60歲的非GCB患者的生存。

BCL2抑制劑（比如維奈托克）、PD1單抗、表觀遺傳藥物（比如地西他濱、西達本胺）聯合R-CHOP也均顯示出療效和可控的安全性。

關于放療：

化療前大腫塊（≥7.5cm）或結外器官受侵或者化療后未達CR的患者，可考慮加用局部放療。

局限期患者短程化療后聯合放療與長程單純化療的療效相當，而足量化療后聯合放療可進一步提高療效。

化療后CR（完全緩解）后的放療劑量推薦30-36Gy，化療后PR（部分緩解）或SD（疾病穩定）后的放療劑量推薦30-40Gy，化療后PD（疾病進展）的挽救放療應給予更高劑量40-50Gy。

受累淋巴結照射（involved-node radiotherapy，INRT）受累部位照射（involved-site radiotherapy，ISRT)）

高腫瘤負荷的患者，要注意防治腫瘤溶解綜合征。

關于中樞預防：

存在中樞（CNS）復發風險的患者應考慮中樞預防：

CNS-IPI高危（由IPI的5個危險因素和腎臟/腎上腺受累，組成CNS-IPI將患者分為低危0-1分、中危2-3分、高危4-6分）；

HIV感染；

高級別B細胞淋巴?MYC、BCL2和/或BCL6重排；

睪丸淋巴瘤；

乳腺、子宮、副鼻竇、硬膜外、骨、骨髓累及。

中樞預防方法：鞘內注射甲氨蝶呤（MTX）±阿糖胞苷（Ara-C），或者大劑量MTX（HD-MTX，≥3g/㎡）靜脈滴注。

如果患者已經存在CNS實質受累，考慮將HD-MTX（≥3g/㎡）加入治療方案。

參考文獻：《CSCO淋巴瘤診療指南2022》

加硒教授微信：623296388，送食療電子書，任選一本