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  • 愛硒健康網丨癌癥腫瘤治療助手

    初治彌漫大B細胞淋巴瘤的治療

    彌漫性大B細胞淋巴瘤(Diffuse large B-cell lymphoma,DLBCL)是一組異質性很強的淋巴瘤,屬于侵襲性淋巴瘤,是最常見的非霍奇金淋巴瘤(NHL)類型,約占非霍奇金淋巴瘤的三分之一左右。

    發病率呈上升態勢,發病年齡范圍較寬,可發生在任何年齡,但以中老年為多見,中位發病年齡為50-70歲,兒童也可發生,但在兒童NHL中的比例不足5%。男性略多于女性。

    病因仍不清楚,潛在的免疫缺陷是比較肯定的危險因素,有免疫缺陷的患者比散發的DLBCL患者更常伴有EB病毒感染。

    通常是原發性的,但也可以繼發于其他類型淋巴瘤:

    比如小B細胞淋巴瘤/慢性淋巴細胞白血病(SLL/CLL)某些病例可轉化為彌漫大B細胞淋巴瘤(Richter's綜合征),濾泡性淋巴瘤、邊緣區B細胞淋巴瘤、結節性淋巴細胞為主型霍奇金淋巴瘤等也可轉化為彌漫大B細胞淋巴瘤。

    病理

    大B細胞淋巴瘤包括:彌漫大B細胞淋巴瘤,非特指型(Diffuse large B-cell lymphoma,NOS)和其他17個特定大B細胞淋巴瘤。

    DLBCL,NOS是最常見的類型,是一組形態學和分子學具有異質性的淋巴瘤,其形態、表型等均不滿足某種特定大B細胞淋巴瘤的診斷標準。

    主要病理特征:大的惡性B淋巴細胞彌漫性分布,淋巴結的正常結構消失,包括多種變異型、亞組和亞型。

    免疫表型:表達全B細胞抗原標志物(CD19+、CD20+、CD22+、CD79α+),部分病例可不同程度表達CD5、CD10、CD43、BCL-2、BCL-6,50-70%的病列表達表面或胞質免疫球蛋白(Ig)。Ki-67增殖指數通常超過40%,部分病例可高達90%以上。DLBCL典型的免疫表型是CD20+,CD3-,其他免疫組化指標用于DLBCL亞型的分類。

    分子分型:

    世界衛生組織根據基因表達譜不同,將DLBCL的細胞起源(COO,cell of origin)分為3類:生發中心B細胞樣(GCB,germinal center B-cell-like)、活化B細胞樣(ABC,activated B-cell-like)和第三型DLBCL(Type 3 DLBCL),是影響DLBCL預后的重要因素。

    目前最常用HANS模型分類,通過檢測生發中心B細胞標志(CD10、BCL6)和非生發中心B細胞標志(IRF4/MUM1),將DLBCL分為GCB樣亞型和非GCB樣亞型。

    有條件可根據基因表達譜(GEP)或利用NanoString檢測來判斷DLBCL的COO(細胞起源)亞型。

    初發和復發的DLBCL均推薦通過FISH技術檢測MYC、BCL2、BCL6重排。

    5%-15%的DLBCL具有MYC重排,可與BCL2重排同時發生,也可與BCL6重排同時發生,稱為“雙打擊”或“三打擊”淋巴瘤(DHL,THL),在WHO分類中單獨列為“高級別B細胞淋巴瘤伴MYC、BCL2和/或BCL6重排,預后不良,目前尚無有效的治療措施。

    30%-35%的DLBCL表達MYC蛋白,20%-35%同時表達BCL2,但多數不攜帶MYC/BCL2基因異常,稱”雙表達淋巴瘤“,提示預后不良。

    治療前評估

    推薦PET-CT或全身增強CT

    推薦骨髓穿刺和活檢(骨髓活檢樣本至少應在1.6cm以上)

    中樞神經系統受累行MRI

    胃腸道受累行胃腸內鏡檢查

    對于高危患者應行診斷性腰椎穿刺術檢查。流式細胞術可提高腦脊液中淋巴瘤細胞的檢測率。

    初治彌漫大B細胞淋巴瘤的治療

    初治患者的分層治療

    對于初診初治的DBCL患者,要基于患者年齡和預后指數進行分層治療。

    年齡分層:≤60歲、60-80歲、>80歲

    預后分層:IPI、aaIPI

    (一)對于≤60歲的患者,進一步按aaIPI(年齡校正的國際預后指數)分層

    (1)低危(aaIPI=0)且無大腫塊的患者,以下三種方案均是可選方案:

    ?3R-CHOP21+受累部位/受累淋巴結放療

    ?6R-CHOP21±受累部位/受累淋巴結放療

    ?4R-CHOP21+2R±受累部位/受累淋巴結放療(1A類證據)

    (2)低危(aaIPI=0)伴有大腫塊的患者,或者中低危(aaIPI=1)患者,以下兩種方案均是可選方案:

    ?6R-CHOP21+受累部位/受累淋巴結放療(1A類證據)

    ?6Pola-R-CHP+2R(1A類證據)適用于中低危(aaIPI=1)

    注:Pola,polatuzumab vedotin ,泊洛妥珠單抗/維泊妥珠單抗,商品名優羅華,是首款獲批的靶向CD79b的抗體藥物偶聯藥(ADC)。

    (3)中高危(aaIPI=2)

    ?參加臨床試驗:年輕中高危患者目前尚無標準治療方案,若有合適的新藥新方案臨床試驗,推薦首選參加臨床試驗。

    ?8R+6-8CHOP21±受累部位/受累淋巴結放療(1A類證據),最常用的治療方案

    R-CHEP70(E表柔比星70mg/㎡)與R-CHOP50(H多柔比星50mg/㎡)療效相當,年輕患者可考慮將蒽環類加量,即R-CHEP90(E表柔比星90mg/㎡),可使PFS(無進展生存期)進一步獲益。

    對于初治患者,根據危險會層,可考慮適當減少化療周期數:6個周期和8個周期的CHOP21療效相當,年輕、預后良好的患者可進一步減少2個周期化療,預無沒有顯著差別。

    ?8R+6CHOP14±受累部位/受累淋巴結放療(1A類證據)

    ?6Pola-R-CHP+2R(1A類證據)

    Pola-R-CHP方案可使IPI2-5分的患者獲益。

    注:Pola,polatuzumab vedotin ,泊洛妥珠單抗/維泊妥珠單抗,商品名優羅華,是首款獲批的靶向CD79b的抗體藥物偶聯藥(ADC)。

    ?6R-CHOEP14(2A類證據)

    ?6DA-EPOCH-R(2A類證據)

    DA-EPOCH-R(劑量調整的EPOCH-R可)改善IPI3-5分患者的生存。

    (4)高危(aaIPI=3)

    ?參加臨床試驗:年輕高危患者目前尚無標準治療方案,若有合適的新藥新方案臨床試驗,推薦首選參加臨床試驗。

    ?8R+6-8CHOP21±受累部位/受累淋巴結放療(1A類證據),最常用

    ?8R+6CHOP14±受累部位/受累淋巴結放療(1A類證據)

    ?6Pola-R-CHP+2R(1A類證據)

    Pola-R-CHP方案可使IPI2-5分的患者獲益。

    注:Pola,polatuzumab vedotin ,泊洛妥珠單抗/維泊妥珠單抗,商品名優羅華,是首款獲批的靶向CD79b的抗體藥物偶聯藥(ADC)。

    ?6R-CHOEP(2A類證據)

    ?6DA-EPOCH-R(2A類證據)

    DA-EPOCH-R(劑量調整的EPOCH-R可)改善IPI3-5分患者的生存。

    ?自體造血干細胞移植(2A類證據)(自體造血干細胞移植可作為一線治療用于高危患者,但證據等級為2A,需進一步研究)

    (二)對于60-80歲的患者,進一步按心功能分層

    (1)無心功能不全,可選方案:

    ?8R+6-8CHOP21(1A類證據)

    (IPI低危:8R+6CHOP21)

    ?8R+6CHOP14±受累部位/受累淋巴結放療(1A類證據)

    (大腫塊:8R+6CHOP14+受累部位/受累淋巴結放療)

    ?6Pola-R-CHP+2R(1A類證據)

    Pola-R-CHP方案可使IPI2-5分的患者獲益。

    注:Pola,polatuzumab vedotin ,泊洛妥珠單抗/維泊妥珠單抗,商品名優羅華,是首款獲批的靶向CD79b的抗體藥物偶聯藥(ADC)。

    ?6DA-EPOCH-R(2A類證據)

    DA-EPOCH-R(劑量調整的EPOCH-R可)改善IPI3-5分患者的生存。

    (2)伴心功能不全

    多柔比星替換為脂質體多柔比星、依托泊苷、吉西他濱(2A類證據)

    注:60-80歲的初治患者,R-CHOP方案治療后達CR或PR后可采用來那度胺維持治療,可能提高PFS(無進展生存期)。

    (三)對于>80歲的患者,進一步按心功能分層

    (1)無心功能不全

    劑量減量方案:6R-miniCHOP21(2A類證據)

    年齡較大(70歲以上)或一般狀態差的老年患者,可考慮R-GemOx等方案。

    (2)伴心功能不全

    多柔比星替換為脂質體多柔比星、依托泊苷、吉西他濱(2A類證據)

    初治彌漫大B細胞淋巴瘤的治療

    其他藥物:瑞帕妥單抗(安平希)是國產新型CD20單抗,聯合CHOP方案也是可選方案。

    來那度胺+R-CHOP可改善IPI非低危患者的生存。

    伊布替尼+P-CHOP可改善小于60歲的非GCB患者的生存。

    BCL2抑制劑(比如維奈托克)、PD1單抗、表觀遺傳藥物(比如地西他濱、西達本胺)聯合R-CHOP也均顯示出療效和可控的安全性。

    關于放療:

    化療前大腫塊(≥7.5cm)或結外器官受侵或者化療后未達CR的患者,可考慮加用局部放療。

    局限期患者短程化療后聯合放療與長程單純化療的療效相當,而足量化療后聯合放療可進一步提高療效。

    化療后CR(完全緩解)后的放療劑量推薦30-36Gy,化療后PR(部分緩解)或SD(疾病穩定)后的放療劑量推薦30-40Gy,化療后PD(疾病進展)的挽救放療應給予更高劑量40-50Gy。

    受累淋巴結照射(involved-node radiotherapy,INRT)受累部位照射(involved-site radiotherapy,ISRT))

    高腫瘤負荷的患者,要注意防治腫瘤溶解綜合征。

    關于中樞預防:

    存在中樞(CNS)復發風險的患者應考慮中樞預防:

    CNS-IPI高危(由IPI的5個危險因素和腎臟/腎上腺受累,組成CNS-IPI將患者分為低危0-1分、中危2-3分、高危4-6分);

    HIV感染;

    高級別B細胞淋巴?MYC、BCL2和/或BCL6重排;

    睪丸淋巴瘤;

    乳腺、子宮、副鼻竇、硬膜外、骨、骨髓累及。

    中樞預防方法:鞘內注射甲氨蝶呤(MTX)±阿糖胞苷(Ara-C),或者大劑量MTX(HD-MTX,≥3g/㎡)靜脈滴注。

    如果患者已經存在CNS實質受累,考慮將HD-MTX(≥3g/㎡)加入治療方案。

    參考文獻:《CSCO淋巴瘤診療指南2022》

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