前沿進展｜VELO研究：抗EGFR治療再挑戰在難治性mCRC中的應用探索

對于RAS野生型mCRC，帕尼單抗等EGFR單抗聯合化療可謂治療基石。在治療過程中，大部分患者會因RAS突變等獲得性耐藥而導致疾病進展。現有研究提示，在停止抗EGFR治療后，獲得性RAS突變片段會逐漸衰減，從而使患者恢復對EGFR單抗等藥物的敏感性，EGFR單抗再挑戰的概念由此應運而生。在II期、開放標簽、隨機對照VELO研究中，研究者探索了EGFR再挑戰策略在RAS野生型難治性mCRC患者中的應用，對帕尼單抗聯合曲氟尿苷替匹嘧啶的療效和安全性進行了評估。

研究的納入標準為RAS野生型難治性mCRC患者，入組患者曾接受EGFR單抗聯合化療一線治療且實現部分緩解（PR）或完全緩解（CR），并在二線治療中存在至少4個月的無抗EGFR治療間隔期。研究共納入62例患者，所有患者隨機分配（1:1）接受單純曲氟尿苷替匹嘧啶治療（A組，n=31）或帕尼單抗聯合曲氟尿苷替匹嘧啶治療（B組，n=31），入組情況如圖1所示。

圖1 患者入組情況

研究的主要終點為無進展生存期（PFS），次要研究終點包括疾病緩解情況、安全性和總生存期（OS）等。

患者基線分析顯示，A組和B組的男性比例分別為54.8%和61.3%，中位年齡分別為66歲和65歲，兩組間的患者特征基本平衡，如表1所示。

表1 患者基線

針對主要終點PFS的分析顯示，A組的中位PFS為2.5個月，B組為4.0個月（HR=0.48；95%CI：0.28-0.82，p=0.007），如圖2所示。

圖2 患者的PFS分析

A組和B組的6個月PFS率分別為9.7%和35.5%（p=0.02），12個月PFS率分別為0和12.9%（p=0.04）。B組中9.7%的患者實現PR，A組和B組的4個月或以上疾病控制率（DCR）分別為38.7%和74.2%。

A組和B組各有74.2%和83.9%的患者于治療前的ctNDA檢測中發現存在RAS/BRAF野生型片段。對于此類患者，A組和B組的中位PFS分別為2.6個月和4.5個月（HR=0.48；95%CI：0.26-0.89，p=0.02），如圖3所示。

圖3 ctDNA提示RAS/BRAF野生型患者的PFS分析

兩組的DCR分別為47.8%和80.7%，6個月PFS率分別為13.0%和38.5%（p=0.047），12個月PFS率分別為0和15.4%（p=0.052）。

而對于治療前ctDNA檢測提示RAS/BRAF突變型的患者， 兩組間的PFS不存在顯著差異（HR=0.72；95%CI：0.15-1.75，p=0.29），如圖4所示。

圖4 ctDNA提示RAS/BRAF突變型患者的PFS分析

A組和B組的中位治療周期數分別為2和4，兩組的1-2級不良事件發生率分別為48.4%和45.2%，3-4級不良事件發生率分別為29.0%和51.6%，未發生不良事件導致的停藥和死亡，研究中的常見不良事件如表2所示。

表2 安全性分析

VELO研究是首項評估抗EGFR治療再挑戰聯合標準治療應用于難治性RAS野生型mCRC患者的II期隨機對照臨床試驗，該研究提示帕尼單抗聯合曲氟尿苷替匹嘧啶相較于曲氟尿苷替匹嘧啶單藥治療可顯著改善患者的PFS，達到了主要終點。研究者指出，該研究的樣本量較小，這對研究的證據級別產生了一定的影響，期待大規模III期臨床試驗對這一聯合策略進行更為全面與深入的探索。