聚焦輔助，與TA同行 | 張志偉教授、趙宏教授：“T+A”方案再掀熱潮，聯合治療為肝癌輔助提供新思路

我國是肝癌大國，每年的新發病例數和死亡病例數約占全球的一半，根治性手術切除和射頻消融是能為肝癌患者帶來長生存的重要治療手段，但患者術后5年復發率達到了60%-70%，因此，對于術后高危復發患者，輔助治療尤為重要。

趙宏教授介紹，臨床上的復發一般分為兩類，一類是早期復發，以兩年左右為界；另一類是晚期復發。早期復發被認為更多與腫瘤的生物學行為相關，即腫瘤的生物學行為越差，或者有潛在的隱匿性轉移病灶，這部分患者越可能在手術后較短時間內出現復發，預后也會更差。晚期復發則更多與我國“乙肝-肝硬化-肝癌”的大背景相關，復發可能是出現新的腫瘤，這部分患者預后相對較好。

肝癌術后輔助治療的策略重點是降低患者早期復發率，但既往并無高級別的循證醫學證據指導臨床治療，直到IMbrave050研究出現，成為了首個靶免聯合治療用于肝癌術后輔助治療且獲得陽性結果的大型Ⅲ期隨機對照（RCT）研究，填補了這部分的空白。趙宏教授指出，不同臨床研究的入組人群與治療方案和最后的臨床結局相關，在IMbrave050研究2中，入組人群均為根治性手術或者消融術后的患者，符合輔助治療的標準定義；該研究納入人群較為廣泛，包括有微血管侵犯、腫瘤較大（直徑＞5cm）等公認的高危復發因素；同時，該研究入組人群數量相對較多，可隨機分組，且允許接受過一次介入治療的患者入組。中期分析結果顯示，阿替利珠單抗+貝伐珠單抗（T+A）組和主動監測組的中位無復發生存期（RFS）具有顯著的統計學差異（HR=0.72），也就是說“T+A”方案降低了患者疾病復發和死亡風險28%，且在獨立評審機構（IRF）評估人群和研究者評估人群中獲益一致。另外，“T+A”方案組經IRF評估的疾病復發率比主動監測組低33%（HR=0.67），這提示，“T+A”方案可顯著降低接受根治性切除手術肝癌患者的術后復發率。

對于IMbrave050研究目前公布的數據，張志偉教授感到非常欣喜，并表示該研究在肝癌術后輔助治療領域具有里程碑式的意義，為未來肝癌術后輔助治療提供了重要的循證醫學證據，并將對臨床實踐起到指導作用。不僅如此，靶免聯合治療可使肝癌術后復發風險高的患者獲益，也提示聯合治療或是攻克肝癌術后復發這一難題的重要手段。

“T+A”方案既往已經在IMbrave150研究中實現總生存期（OS）和無進展生存期（PFS）的雙終點陽性，確證該方案可為晚期肝癌患者帶來療效和生活質量的雙重獲益。此次IMbrave050研究的再次成功顯示出“T+A”方案在肝癌治療中具有巨大潛力，這或許與聯合治療的作用機制相關。

趙宏教授首先談到了肝癌術后復發的機制，他表示目前相關研究較多，但尚未完全明確，已知的因素包括：我國的多數肝癌患者長期處于慢性病毒性肝炎的狀態，肝臟內部的免疫系統功能較弱，相對屬于免疫抑制的狀態，這也為術后微殘留病灶的進一步增殖創造了條件。另外，術后切口的恢復需要多種生長因子，但這些生長因子同時也促進了腫瘤細胞的增殖和轉移。

對此，張志偉教授認為“T+A”方案對上述機制進行了針對性處理，阿替利珠單抗可通過防止T細胞失活來恢復抗癌免疫，貝伐珠單抗具有抗血管新生和免疫調節作用，兩藥的互補活性可創造更有利的環境，以最大限度激發免疫系統消除腫瘤的潛力。從晚期肝癌一線治療的成功到如今早期肝癌高危人群術后輔助治療的曙光初現，“T+A”方案能使患者在不同的階段均獲益，極大地助力了肝癌全程管理的落地，為延長患者的生存起到了重要的作用。期待IMbrave050研究最終的數據獲取和公布，也希望未來“T+A”方案能夠在肝癌的術前新輔助治療，以及聯合其他治療措施等方面開展積極的探索，惠及更多的肝癌患者。

盡管“T+A”方案已經在肝癌術后輔助治療領域展現出潛力，但臨床研究結果該如何有效轉化為臨床獲益還需探討。趙宏教授認為，不同的根治性治療手段對輔助治療的選擇有一定影響，一般以手術切除為主3，若選擇行射頻消融，需符合指南標準，且患者術后是否都應該行輔助治療有待探索。而對于符合IMbrave050研究入組標準的患者，“T+A”方案是術后輔助治療的一個重要選擇，且一般認為在術后1-3個月內開啟輔助治療為最佳治療時機，對于最佳治療時長，根據現有的數據推薦治療一年，但未來是否有變化還需繼續探索。

當然，在臨床實踐中應用“T+A”方案時，不良反應可能因此疊加，需嚴密監測。張志偉教授提及，在IMbrave050研究中，“T+A”方案的安全性特征與該組合兩種治療藥物各自的已知安全性特征一致，沒有新的安全性問題顯現2。而在臨床實際用藥過程中，張志偉教授發現多數患者有不同程度的不良反應發生，但大約90%為1-2級不良反應，主要為疲乏、食欲下降、高血壓、蛋白尿等，可在嚴密監控下繼續用藥。而且目前未發生致死性的不良事件，因不能耐藥而停藥的患者也很少，使得患者可從“T+A”方案中獲益最大化。

“T+A”方案的成功讓人們看到了聯合治療在肝癌輔助治療領域的前景，盡管目前國內外指南和共識對于肝癌術后患者的治療推薦有一定差異，但通過國內外研究者和臨床決策者的共同努力，這些差異正在逐漸縮小，并向著提高肝癌術后患者整體生存獲益這一共同目標前行。

張志偉教授強調，對于肝癌術后輔助治療方式的選擇，目前國內外權威指南中尚無統一的推薦。中國的臨床實踐指南中，關于輔助治療的推薦主要包括：針對術后高危患者的TACE治療、抗病毒治療、免疫治療、化療和靶向藥物以及中醫藥治療等。《肝癌術后輔助治療中國專家共識（2023版）》?指出，在肝癌術后靶向藥物和免疫檢查點抑制劑輔助治療方面，除IMbrave050方案外，目前尚無其他高級別循證醫學證據支持的推薦方案；現有的研究證據顯示：靶向藥物、免疫檢查點抑制劑單藥或聯合應用，有望改善合并高危復發因素肝癌患者的預后，但仍需持續開展其他不同方案的高級別循證醫學證據的臨床研究去進一步探索和證實。既往國外肝癌指南中不推薦患者進行術后輔助治療，2023年5月，美國肝病學會（AASLD）更新了肝癌預防、診斷和治療指南?，根據IMbrave050研究結果，推薦以免疫治療為基礎的聯合治療作為術后輔助治療，目前推薦的是“T+A”方案。

在國內，除了大家熟知的權威指南，也制定了《市、縣級醫院肝癌規范化診療指南》等，作為執筆人，趙宏教授介紹，經過多年來各種肝癌指南和規范化診療的不斷推廣，市、縣級醫院的肝癌診療差異已經有所改善。目前對于肝癌的治療愈加提倡多學科診療（MDT），無論是市、縣級醫院，都推薦盡可能建立一個相對穩定、有經驗的肝癌診治MDT團隊，并結合肝癌指南進行相應治療。

總的來說，IMbrave050研究打開了肝癌輔助治療領域的新局面，同時也提供了未來探索的新思路，聯合治療或有突破。但肝癌術后患者整體生存獲益的提高還需多方的共同努力，消減差異，早日實現“健康中國2030”腫瘤患者5年生存率提升的目標。

• 主任醫師，博士生導師

• 華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院肝臟外科中心主任、外科學系副主任、肝膽胰外科研究所副所長、普通外科副主任

• 中國醫師協會肝癌專業委員會副主任委員兼總干事

• 中華醫學會外科學分會肝臟學組委員

• 中國醫師協會外科醫師分會委員

• 中國醫師協會外科醫師分會肝臟外科醫師委員會委員

• 國際肝膽胰協會中國分會腹腔鏡肝切除發展與推廣專家委員會常務委員

• 國際肝膽胰協會中國分會肝膽胰MDT專業委員會委員

• 中國醫療保健國際交流促進會外科分會常務委員

• 中國肝癌門靜脈癌栓聯盟理事

• 湖北省肝膽胰外科研究中心副主任

• 榮獲第三屆“國之名醫?卓越建樹”稱號

• 榮獲2010年“裘法祖普通外科醫學青年獎”

• 榮獲國家科技進步二等獎（第四完成人）等國家級和省部級獎10項

• 《中華普通外科雜志》副總編輯

• 《肝膽胰外科雜志》副主編

• 《腹部外科》、《中國普通外科雜志》編委

• 人民衛生出版社“十二五”規劃教材配套教材

• 《外科學實習指導》等五部專著主編