癌癥腫瘤康復-廣東愛硒健康管理有限公司官網肝細胞癌（HCC）是全球第六大最常見的癌癥，也是全球第四大最常見的癌癥相關死亡原因。外科手術為HCC的主要治愈性手段，早期HCC治療后的5年總生存率超過70%，然而僅不到30%的初診HCC患者可以接受外科手術1,2。因此，探索不可切除HCC患者的轉化治療十分重要。本期分享的這例早期HCC患者（BCLC A期，CNLC Ib期），采用阿替利珠單抗+貝伐珠單抗聯合介入局部治療的個體化綜合治療方案，最終得到腫瘤的完全緩解，結果令人振奮。該病例由廣東省人民醫院時豐醫師和楊翼帆醫生提供，廣東省人民醫院陳曉明教授點評。
病例簡介
主訴
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因“上腹部隱痛2周”于2023年01月10日就診。
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外院B超：肝右后葉中等-稍低回聲團塊，考慮巨塊型肝癌可能。
既往史
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患者既往有慢性乙型病毒性肝炎20余年，未規律抗病毒治療。
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ECOG PS評分為1分。
基線檢查
實驗室檢查
基礎指標：Hb 159 g/L, WBC 5.0×109 /L, PCT 194×109 /L; TBIL 17.4 umol/L，ALB 42.78 g/L，ALT 27 U/L，AST 28 U/L；PT 12.2 s，D-Dimer 910 ng/mL；
腫瘤指標：AFP 11556.00 ug/L，CA125 8.08 U/mL，CA19-9 6.61 U/mL，CA72-4 1.21 U/mL；
病毒學檢查：HBsAg 1.550 IU/mL，HBsAb <2.00 IU/L，HBeAg 0.088 COI，HBeAb 1.160 COI，HBcAb 0.008 COI，HBV-DNA 201 IU/mL。
影像學檢查
基線增強CT（見圖1）：肝右葉巨大占位，最長徑約13.1cm，病灶具備“快進快出”影像特征，考慮HCC，未見其他子灶，未見血管侵犯及肝外轉移。
圖1 基線增強CT肝腫瘤影像
臨床診斷
肝細胞癌：BCLC A期，CNLC Ib期，Child-Pugh A級（5分），PS 1分
肝炎后肝硬化
慢性乙型病毒性肝炎
治療方案
2023-01-30肝膽外科行肝腫瘤切除術治療，術中所見及處理：
1）肝S6/7段可捫及一個質韌腫物，大小約12*11cm，部分凸出肝表面。
2）嘗試進一步游離右肝韌帶困難，肝腫物巨大且相對固定，探查可見肝腫物與隔肌緊密相連，且與下腔靜脈分界不清，不除外侵犯可能。
3）考慮切除困難且術中風險極大，經與家屬充分溝通后，放棄切除，并行術中射頻消融術。
術后予以：多納非尼（0.2g PO bid）靶向治療及替雷利珠單抗（200mg IV q3w）免疫治療。
口服1個月多納替尼，使用1次替雷利珠單抗后，復查CT（見圖2）：腫瘤病灶內部分壞死，部分呈強化改變，最長徑約12.1cm，體積無明顯縮小（縮小約9%）。
圖2 治療后增強CT肝腫瘤影像
多學科討論（MDT）
肝膽外科：
患者雖分期為BCLC A期，CNLC Ib期，肝功能Child-Pugh A級，由于病灶較大（約12-13cm），腫塊與膈肌緊密相連，且與下腔靜脈分界不清，手術難度高，術中容易損傷重要血管及臟器組織，因此手術切除困難。行靶向聯合免疫治療（多納非尼+替雷利珠單抗）后復查腫瘤體積并無明顯縮小，需討論該患者是否繼續使用或更換目前的方案。
腫瘤內科：
患者雖為早期HCC患者，由于腫瘤負荷過大，手術切除仍然有困難。經過多納非尼聯合替雷利珠單抗治療后縮瘤不明顯，可調整為“T+A”（阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗）或侖伐替尼等縮瘤效果明顯的系統治療方案。
微創介入科：
患者考慮為HCC患者，分期為BCLC A期、CNLC Ib期，肝功能A級，同時CT上的腫瘤血供豐富，腫瘤體積巨大。在綜合考慮轉化治療時，除了系統治療藥物外，可聯合肝動脈栓塞及灌注的方式加強縮瘤轉化的幾率。
MDT結論：
擬行“T+A”系統治療聯合局部介入（d-TACE + Ralox-HAIC方案）轉化治療。
轉化治療方案
系統治療：
采用阿替利珠單抗1200mg +貝伐珠單抗1440mg IV q3w。
局部治療：
肝右葉腫瘤病灶：d-TACE（病灶主體）：CalliSpheres 100-300um載藥微球1瓶，載表柔比星50mg；術后留管灌注：Ralox方案（奧沙利鉑100 mg/m2，雷替曲塞3mg/m2，q3w）。
治療經過
2023-03-03
行d-TACE + Ralox-HAIC（1st，見圖3）。
2023-03-03 首次治療前DSA造影圖
圖3 首次DSA造影圖
（可見肝右葉巨大型腫瘤明顯染色，血流豐富）
2023-03-05
行T+A治療（1st）。
2023-03-25
重復上述治療。
2023-04-16
復查增強CT（見圖4）：可見肝右葉病灶進一步壞死，邊緣強化活癌灶，病灶整體縮小，最長徑約11.9cm。
2023-04-16 經過2次T+A聯合介入局部治療后
圖4 復查增強CT肝腫瘤影像
2023-05-15 第4次介入治療時DSA造影圖
圖5 第4次介入時未栓塞前的DSA造影圖
（原染色明顯的肝右葉巨大型腫瘤染色極少，分支血管稀疏）
2023-04-17和2023-05-15
再次行d-TACE + Ralox-HAIC聯合“T+A”系統治療。
2023-06-11
復查增強CT（見圖6）：可見肝右葉病灶壞死，多期掃描病灶主體及周圍未見強化病灶，亦未見新發病灶。病灶明顯縮小，最長經約7.5cm（縮小約43%），療效評估CR（mRECIST）。
2023-06-11 經過4次T+A聯合介入局部治療后
圖6 復查增強CT肝腫瘤影像
另外，其腫瘤指標AFP發生了明顯的變化（見圖7），在外科術中肝消融后，多納非尼聯合替雷利珠系統治療，AFP自11556ug/L降低至2941ug/L，于2023-03-03更換T+A聯合d-TACE + Ralox-HAIC治療方案后有個短暫的上升高峰（10855ug/L），后續治療期間AFP持續降低至20.05ug/L。
圖7 腫瘤指標AFP在全程治療過程中的變化趨勢
療效評價
從影像上，腫瘤初始的最長徑約13.1cm（圖8a），在手術切除失敗后嘗試使用射頻消融及多納非尼聯合替雷利珠單抗系統治療，腫瘤部分壞死，但縮小不明顯（圖8b）。采用“T+A”系統治療聯合經動脈途徑介入治療后，瘤體縮小至約7.4cm（圖8c），腫瘤縮小43%，且影像上無活癌灶，達到完全緩解（mRECIST標準評價為CR，RECIST 1.1標準評價為PR）。
圖8 多個階段腫瘤影像情況比較
安全性
治療期間，未發現明確不良反應，肝功能仍為Child-Pugh A期（5分），耐受性良好，生活質量良好。
后續治療
雖然患者影像學上達到了RECIST 1.1標準 PR，mRECIST 標準CR，但是患者AFP仍稍高（20.05ug/L），同時肝功能仍為A期，經過討論后擬再行1個療程的“T+A”方案及d-TACE + Ralox-HAIC方案。最后，根據復查結果，擇期組織MDT討論，決定是否進行手術切除治療。
病例分析
該患者被確診為HCC（BCLC A期，CNLC Ib期，Child-Pugh A級），腫瘤最大直徑達13.1cm，在手術切除失敗的前提下，嘗試使用射頻消融及多納非尼聯合替雷利珠單抗轉化治療后，縮瘤不明顯。通過MDT討論后更改方案，采用“T+A”系統治療聯合局部介入治療（d-TACE + Ralox-HAIC方案）。該患者自2023年03月03日開始接受阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗及介入手術治療，每三周一次。經過4個療程的綜合治療后，瘤體縮小至約7.4cm，且無強化活癌灶，達到完全緩解（mRECIST標準評價為CR，RECIST 1.1標準評價為PR），同時患者肝功能依舊保持正常，生活質量良好。該患者接下來有機會接受根治性切除，以達到更長的生存期。
另外，該病例還有一點值得注意：在加入T+A及局部介入治療后，腫瘤指標AFP有一個短暫的上升高峰。這個高峰的出現原因不清楚，有待進一步探討和驗證。
病例點評
眾所周知，早期肝癌［主要是中國肝癌分期（CNLC）-Ia期、Ib期和部分IIa期］適合于手術切除、局部消融、肝移植等根治性治療。然而，盡管本例患者臨床分期較早，肝儲備功能良好，但由于腫瘤體積過大，首次外科治療時難以切除。
《肝癌轉化治療中國專家共識（2021版）》指出，肝癌獲得縮小或降期后的切除是肝癌病人獲得根治和長期生存的重要方式之一。其中，靶免聯合方案已成為潛在可切除肝癌轉化治療的主要方式之一。并且多項研究還證實，靶向和免疫治療聯合局部介入手段有望獲得更高的轉化率1。在靶免聯合方案的選擇上，IMbrave150研究發現，接受“T+A”方案的患者ORR達到30%，中位總生存時間（mOS）為19.2個月，中國亞群患者的mOS更是長達24.0個月，并且在治療期間能夠維持良好的肝功能，其對晚期肝細胞癌具有成功轉化的潛力2,3。并且，該方案獲得《基于免疫聯合靶向方案的晚期肝細胞癌轉化治療中國專家共識（2021版）》推薦4。而對于局部治療的選擇，有研究分析了TACE聯合HAIC方案對初始不可手術的HCC治療結局，納入的病人中，腫瘤長徑≥10 cm的病人占56.1%；其結果顯示：TACE聯合HAIC方案的轉化率高于單純TACE治療（48.8% vs. 9.5%，P ＜0.01）1。
本病例使用經典的“T+A”方案聯合d-TACE + Ralox-HAIC治療，最終mRECIST標準評價為CR，RECIST 1.1標準評價為PR，同時肝功能維持正常，病人生活質量良好。該患者在不遠的未來可能有機會行外科根治性的徹底切除，以達到更長的生存期。
該病例還有一個值得思考的地方：在加入轉化治療時患者的腫瘤指標AFP有一個短暫的上升高峰。這個高峰出現的原因尚不清楚，或許與抗腫瘤治療過程中腫瘤微環境穩態發生暫時性變化有關，有待進一步探索和驗證。
另外，該病例及時組織了MDT討論，也是一例典型的MDT合作成功病例。MDT診療模式于 20 世紀 90 年代由美國首次提出的，現已成為了國際腫瘤治療領域最領先的模式。數據顯示接受 MDT 治療患者的5年生存率高于未接受MDT治療的患者（71.2% vs 49.4%）5。肝癌的降期治療是個多學科的綜合治療，MDT模式可極大限度地發揮各學科的專長，加強學科協作，提高診療水平，對于肝癌患者的規范化、個體化治療具有重要意義。
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廣東省醫學醫科院 & 廣東省人民醫院主任醫師/教授/特聘專家
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中國抗癌協會介入醫學臨床研究專家委員會主任委員
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世界華人腫瘤醫師協會腫瘤微創與介入專業委員會副主任委員
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廣東省醫學會肝癌分會第一屆副主任委員及介入治療學組組長
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廣東省醫學會介入醫學分會副主任委員
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廣東省臨床醫學會腫瘤微創診療專業委員會第一屆副主任委員
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廣東省醫院協會介入醫學專業委員會第一屆副主任委員
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廣東省醫學教育協會介入專業委員會第一屆副主任委員
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廣東省生物醫學工程學會智能介入醫學分會副主任委員
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CSCO腫瘤消融專家委員會常委
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中國研究型醫院學會介入醫學專業委員會常委
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廣東省人民醫院 博士、主治醫師
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中國抗癌協會腫瘤介入學專業委員會介入臨床研究專家委員會委員
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中國抗癌協會腫瘤微創治療專業委員會第三屆肺癌微創綜合治療分會委員
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廣東省抗癌協會腫瘤微創介入專業委員會青年委員
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廣東省生物醫學工程學會智能介入醫學分會委員
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廣州抗癌協會第三屆腫瘤介入診療專業委員會委員兼秘書
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作為第一作者于《Radiology》、《European Radiology》等SCI雜志發表論文10余篇
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