肺癌是我們國家發病率和死亡率都很高的惡性腫瘤，肺癌的85%是非小細胞肺癌亞型，非小細胞肺癌的肺腺癌有較高的概率可以靶向治療。KRAS基因突變是一個比較常見的基因突變，KRAS基因突變本身可以驅動腫瘤的發生，長期使用EGFR靶向藥治療的患者可能會因為KRAS基因突變而耐藥。所以通過藥物阻斷KRAS基因一直是大家的理想（這里用了“理想”這個詞，希望理想汽車別起訴我們）。

最近有幾款針對KRAS基因的靶向藥獲批，但是這些靶向藥都是針對KRAS基因的G12C位點突變。但是很多的時候KRAS基因的突變并不是發生在G12C位點，還可能發生G12D、G12V等不同的位點。但是針對這些KRAS基因的突變位點就暫時沒有什么藥物了。下面我們癌度為大家解讀一篇最新發布的文獻，看看人家的研究思路，以及相應的治療數據能給KRAS基因突變的病友有什么參考。

KRAS基因的信號通路，靶向治療的思路

一般來說靶向藥治療某個基因突變的腫瘤，應該從道理上有合理的邏輯性。我們看下面的這個圖示。從信號通路的傳遞來看，KRAS基因位于EGFR的下游，而MEK這個基因位于KRAS基因的下游。所以為何EGFR靶向藥一直用，KRAS基因在下游激活后就導致EGFR靶向藥不管用了，這個與水流的疏通、阻斷道理是類似的。

圖1、KRAS基因信號通路

MEK基因在KRAS基因下游，如果說KRAS基因的特定位點沒有靶向藥，使用MEK基因的靶向藥按說應該有道理。Binimetinib（比美替尼）是一種針對MEK1/2的抑制劑，可以抑制上游BRAF基因突變的癌細胞的生長。其實黑色素瘤已經在使用MEK抑制劑曲美替尼聯合BRAF基因抑制劑達拉非尼治療。

所以按照這個思路，使用MEK的靶向藥在下游阻斷，來治療KRAS突變的癌癥，這個想法是合乎邏輯的。但是多項臨床試驗發現MEK靶向藥對KRAS基因突變的肺癌，治療應答僅為0%到12%，療效是不大讓人滿意。所以就有人探索將下游的BRAF靶向藥聯合起來，這個療效數據大家自己去查詢下。但是今天我們給大家介紹的研究是將KRAS基因的EGFR靶向藥組合起來。也就是上游和下游一起來進行堵，來看看相應的治療效果。

比美替尼聯合厄洛替尼起效了

這是一項開放標簽1/1B期臨床試驗，入組的是IV期非小細胞肺癌，著重針對的患者是攜帶EGFR或者KRAS基因突變的肺癌患者。由于是比較早期的研究探索，這個臨床試驗主要是評估聯合治療的安全性。治療效果是次要評估目標。

聯合治療的不良反應

經過了劑量探索，這個研究組推薦的2期臨床試驗的用藥劑量如下：EGFR靶點的靶向藥厄洛替尼每天100毫克，比美替尼每天2次每次15毫克（一周吃5天，停藥2天）。從不良反應看都是常見的皮疹、痤瘡、腹瀉、疲勞和惡心。三級以上的不良反應發生的概率會比較低。

組合靶向藥的治療的應答率

上圖是整體的治療效果情況，43個入組的病人。17個患者攜帶EGFR基因突變，22人攜帶KRAS基因突變。在KRAS基因突變的肺癌患者中，1名患者已經確定為部分緩解（占比5%），8名患者病情穩定（占比36%），整體的疾病控制率是41%。EGFR基因突變的從未接受靶向藥治療的9個患者，8個患者達到了部分緩解，治療應答率達到了89%。如果是之前接受過靶向藥治療就沒有出現部分緩解，也就是如果EGFR耐藥了，單獨加MEK靶向藥似乎不大管用，因為耐藥的原因可能根本不是KRAS突變了。

討論和啟示

通過今天的文章，癌度希望給大家一個結論那就是如果是KRAS基因突變的惡性腫瘤，通過EGFR的靶向藥厄洛替尼聯合MEK靶向藥比美替尼可能會起效，這些藥物還都能弄到，這對于一些不是KRAS基因G12C位點的很多癌癥患者來說，確實是一個治療思路。使用的兩種靶向藥都不是直接針對KRAS基因本身的，所以是不會限制是什么KRAS基因的突變位點。

當然如果是EGFR基因突變的肺癌患者，是不是在靶向藥治療期間聯合用MEK的靶向藥，會讓患者的治療效果更好？尤其是直接被安排用了三代靶向藥的患者，或者可能算是一個可以探索的嘗試吧。尤其是基因檢測沒有其他信號的情況下，在KRAS基因的下游嘗試堵一下MEK基因，也可能會柳暗花明。

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