免疫治療中的虛晃一槍

69歲的張老伯有著50幾年的煙齡，去年5月因為咯血行CT檢查發現右肺上葉腫瘤。由于腫瘤侵犯了大血管，無法實施手術治療。病理確診為低分化肺鱗癌，驅動基因檢查陰性又不適合靶向藥物治療。

根據他的情況，我們為他選擇了化療藥物聯合免疫檢查點疫制劑的治療（免疫治療）。2個周期后，張老伯的咯血、咳嗽、咳痰、胸悶等癥狀明顯緩解，老人家也很高興。然而，復查CT檢查的結果卻顯示腫物較前有所增大，這樣的結果讓老人家有了一些小郁悶。

后來，經過綜合分析，我們對此情況考慮為免疫治療對腫瘤病灶而引發的“假性進展”。就這樣又繼續原方案治療了2個周期，不只是臨床癥狀完全消失了，CT檢查病灶也幾乎沒有了。李老伯也開玩笑的說，他經歷了一次免疫治療過程中的“虛晃一槍”。

在免疫治療過程中，很多患者會都發生各式各樣的，與免疫治療相關的反應。這其中就包括如李老伯這樣的，腫瘤病灶在治療過程中較初始時候的大小明顯增大，或者是出現了新病灶，再經過繼續治療以后，腫瘤又出現了縮小。經過病理組織或者細胞學活檢證實為壞死或炎性細胞浸潤，這種有別于傳統的臨床反應就被確定為“腫瘤免疫治療的假性進展”。

說起假性進展，其最大的可能性就是免疫制劑激活了免疫細胞，這就使得大量活化的T細胞和其他免疫細胞大量的朝著腫瘤病灶處富集，這樣的富集狀態勢必導致腫瘤的原發病灶、微小轉移灶的表面或內部聚集了大量的免疫細胞。

從外觀上看，腫瘤的體積和大小也就明顯的增大了，這種假性進展與治療無效而導致的腫瘤本身增大而發生的進展在影像學檢查上很難區別。假性進展的出現，首先對于疾病的轉歸就會產生一定的干擾，直接影響了疾病狀態的評估、評價。這樣也極易導致治療決策錯誤，使得無效方案繼續使用貽誤治療時機，增加不良反應發生。也可能是失去有效的治療手段而縮短患者的生存期。

臨床上假性進展出現的時間一般較早，多數在接受免疫治療的前幾周出現，極少在治療之后的第12周出現。因此，臨床上根據這個時間點，將假性進展分為早期假性進展和遲發性假性進展。此外，不同類型的惡性腫瘤，實施免疫治療而發生假性進展的幾率也有所差異。

綜合各種臨床試驗數據顯示，黑色素瘤發生免疫治療假性進展的發生率為2.78%~9.69%，非小細胞肺癌為1.81%~5.77%，腎細胞癌為2.86%~8.82%。由此看來，假性進展在臨床上較之于腫瘤治療失敗、腫瘤真正進展來說，這只是一個相對的小概率事件。

科學有效的區分、評價腫瘤的假性進展與真正進展也就成了疾病診療過程中的大問題。目前，在臨床上除了常用的CT、MRI等放射影像學評估手段，以及血液中各種腫瘤標志物等指標檢測以外，病理組織學檢查則顯得更加直觀、準確，這也是判斷假性進展的金標準。

其他的影像學檢查，可以采用磁共振成像（MRI）、超聲血流檢測、PET-CT等技術手段綜合運用進行鑒別診斷。這些手段在使用過程中都具有著各自的適應癥、局限性，因此需要多手段相互結合的方法來實施判斷和治療決策。

循環腫瘤DNA（ctDNA）檢測是近年來常用的鑒別診斷方法之一。ctDNA來源于腫瘤患者體內凋亡或壞死的腫瘤細胞，檢測ctDNA水平可以評價腫瘤負荷、腫瘤突變負荷（TMB）、微衛星不穩定性（MSI）和一些罕見突變。這些對于區分假性進展和疾病進展具有著較高的敏感性和特異性。

ctDNA的檢測可以排除免疫細胞浸潤、組織壞死和水腫的干擾，還可以實時的反映腫瘤負荷大小。此外，血清IL-8水平變化與腫瘤病灶之間的比較也可以比較直觀的起到鑒別作用。作為血液學的IL-8檢測更加方便、經濟，也適合進行動態變化監測。

對于腫瘤患者一般狀態、功能狀態評估，在假性進展評價中具有一定的爭議性。這主要與假性進展所導致的病灶增大，或者滲出物增加而引起的占位效應有關。但是，多數情況下，判斷為假性進展的患者其一般狀態、功能狀態等主要指標均朝著臨床利好的方向發展。

對于惡性腫瘤的臨床療效判斷，目前都是以腫瘤大小為主要評價依據的。對于免疫治療而言，這種新興的治療方法勢必需要選擇更加適合于免疫治療特征的新的評價方法與手段。腫瘤大小的變化過程中，出現的先增大、再縮小的變化趨勢是腫瘤免疫治療中假性進展的主要特征所在。正因為如此，目前臨床上采用的irRC、irRECIST、iRECIST腫瘤免疫治療療效評價標準，也是有別于傳統的評價方法和標準。

假性進展作為一種非典型的免疫治療反應，無論對醫生還是患者而言，都是一個挑戰。只有及時、準確、正確的認識假性進展，才可以使得患者的免疫治療獲得最大化的生存獲益。

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