‘慢’而‘小’，這種癌癥很特別

慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤Chronic lymphocytic leukaemia/small lymphocytic lymphoma，CLL/SLL）在最新版（第五版）WHO淋巴組織腫瘤分類中歸屬為腫瘤前期和腫瘤性小淋巴細胞增殖（Pre-neoplastic and neoplastic small lymphocytic proliferations），主要發生在中老年人群，90%以上患者發病年齡超過50歲，中位年齡65歲，男性多于女性（2：1），是成熟B淋巴細胞克隆增殖性腫瘤。

以淋巴細胞在外周血、骨髓、脾臟和淋巴結聚集為特征。CLL和SLL本質上是一種疾病的不同表現，治療在很大程度上也相同。

如果臨床表現以淋巴結病變為主，一般診斷為SLL；如果主要為骨髓和血液累及，則診斷為CLL。WHO造血系統腫瘤分類將CLL定義為白血病樣的淋巴細胞淋巴瘤，其白血病表現是唯一與SLL的不同之處。

到底什么是淋巴瘤？

怎樣預防淋巴瘤和進行早篩？

這種特殊表現可能提示淋巴瘤

起病緩慢，多無自覺癥狀，很多患者因其他疾病就診時才發現。早期癥狀可能有乏力疲倦，以后可能出現食欲缺乏、消瘦、發熱、盜汗等癥狀。

60-80%有淋巴結腫大（頸部、鎖骨上、腋窩和腹股溝淋巴結腫大為主），摸起著較硬，無壓痛，可移動。

約50-70%患者有輕至中度脾大，輕度肝大。

晚期可有骨髓造血功能受損，從而出現貧血、血小板減少和粒細胞減少。因免疫功能減低，易并發感染，也常出現自身免疫現象，比如Evans 綜合征、自身免疫性溶血性貧血（AIHA）、免疫性血小板減少性紫癜（ITP）等。

終末期可出現Richter綜合征（轉化為彌漫大B細胞淋巴瘤）和第二腫瘤。

達到以下3項標準可診斷CLL：

?血常規：外周血單克隆B淋巴細胞（CD19+細胞）計數≥5×10?/L，且持續至少3個月；

?外周血涂片：特征性的表現為小的、形態成熟的淋巴細胞顯著增多，其細胞質少、核致密、核仁不明顯、染色質部分聚集，涂抹細胞易見，注意幼淋細胞比例，外周血淋巴細胞中不典型淋巴細胞及幼稚淋巴細胞 ≤55%

?外周血免疫分型：典型的免疫表型CD19+，CD5+，CD23+，CD200+，CD43+/-，CD10-，cyclinD1-，FMC7-；表面免疫球蛋白（sIg）、CD20及CD79b弱表達（dim）。

FISH檢測t（11; 14）鑒別套細胞淋巴瘤。cyclinD1的表現也是與套細胞鑒別的重要項目。

骨髓活檢免疫組化檢測CCND1、SOX1、LEF1鑒別套細胞淋巴瘤。

對于骨髓侵犯造成血細胞減少，但外周血單克隆B淋巴細胞＜5×10?/L的患者，國內絕大多數專家認為這種情況在排除其他原因導致的血細胞減少后，其臨床意義及治療同CLL，應診斷為CLL，而2018年更新的國際CLL工作組標準也診斷為CLL

單克隆B淋巴細胞增多癥（MBL）：免疫表型盡管與CLL/SLL相同，但它是指健康個體外周血存在低水平的單克隆B淋巴細胞。其診斷標準：?B細胞克隆性異常；?外周血單克隆B淋巴細胞＜5×10?/L；?無肝脾和淋巴結腫大（所有淋巴結長徑均小于1.5cm）；?無貧血和血小板減少；?無慢性淋巴增殖性疾病（CLPD）的其他臨床癥狀。

淋巴瘤最關鍵的一項檢查

淋巴瘤 | WHO第5版淋巴組織腫瘤分類(中英對照最全最實用)

CLL通常采用Rai和Binet兩種分期系統，只需要根據體格檢查和簡單的實驗室檢查就可以進行分期，而不需要影像學檢查。SLL通常采用Lugano分期。詳見：最全面！各種淋巴瘤分期標準

治療前要做哪些檢查？如何評估病情？

體格檢查特別注意淋巴結包括咽淋巴環以及肝脾大小

ECOG體能評分和/或疾病累積評分表（CIRS）評分

β2-微球蛋白（β2-MG）

血清免疫球蛋白（IgG，IgM，IgA）

貧血時加做網積紅細胞計數

注意外周血形態分析中幼淋巴細胞的比例

外周血淋巴細胞免疫分型，用于CLL的診斷

有溶血時加做Coombs試驗、膽紅素

感染指標（HBV、HCV、HIV、CMV-）

全身檢查CT

PET-CT有助于判斷是否發生組織學轉化并指導活檢部位（攝取最高部位）

超聲心動圖檢查（擬采用BTKi或蒽環類或蒽醌類藥物治療時）

骨髓活檢+/-穿刺涂片，并非診斷CLL/SLL所必需，推薦在非典型病例的診斷，或鑒別血細胞減少原因時進行

分子生物學標志物檢測可提供預后相關信息：

TP53突變狀態檢測（TP53測序），IgHV突變狀態檢測，如TP53基因缺失或突變、IgHV野生型，均提示預后不良。

CLL患者需進行FISH檢測del（13q）、+12、del（11q）、del（17p）以及TP53、IGHV、NOTCH、SF3B1、BIRC3、MYD88等基因突變，以幫助判斷預后和指導治療。

外周血淋巴細胞分子遺傳學（FISH）檢查：FISH檢測17p-，條件允許可檢測11q-，+12，13q-

與套細胞淋巴瘤鑒別時需要FISH檢測t（11; 14）。

常規染色體核型分析（CpG+IL2刺激）

更多治療前評估詳見：

淋巴瘤治療前要做哪些準備工作？實用科普一文全包括

預后評估詳見：各種淋巴瘤預后評分表最全匯總：生存率、選擇方案就看它

慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤如何治療？

淋巴瘤能治好嗎？該怎么治？

怎么知道治療效果好不好？淋巴瘤療效評價標準請收好！

一、初治患者

1、SLL

（1）對于局限期（I期）SLL患者，局部放療是適宜的一線誘導治療。

（2）對于放療后進展的局限期SLL，以及進展期SLL患者，根據有無治療指征決定是否選擇治療：

A 沒有治療指征：觀察等待，直至疾病進展或出現其他治療指征；

B 存在任何治療指征：給予化療、免疫化療、靶向治療等。

2、CLL

根據有無治療指征決定是否選擇治療：

A 無治療指征：觀察等待，每2-6個月隨訪1次。

治療指征包括以下幾項，只要具備以下至少1項時就可開始治療：

?進行性骨髓衰竭的證據（血紅蛋白和/或血小板進行性減少）；?巨脾（如左肋緣下>6cm）或進行性或有癥狀的脾腫大；?巨塊型淋巴結腫大（比如最長直徑>10cm）或進行性或有癥狀的淋巴結腫大；?進行性淋巴細胞增多，如2個月內淋巴細胞增多>50%，或淋巴細胞倍增時間（LDT）<6個月，但當初始淋巴細胞<30×10?/L，不能單憑LDT作為治療指征；?自身免疫性溶血性貧血（AIHA）和/或免疫性血小板減少癥（ITP）對皮質類固醇或其他標準治療反應不佳；?至少存在下列一種疾病相關癥狀：（a）之前6個月內無明顯原因的體重下降≥10%；（b）嚴重疲乏（如ECOG體能狀態≥2；不能進行常規活動）；（c）無感染證據，體溫>38℃，≥2周；（d）無感染證據，夜間盜汗>1個月；?臨床試驗：符合所參加臨床試驗的入組條件。

不符合上述治療指征的患者，每2-6個月隨訪1次。隨訪內容包括：臨床癥狀及體征、肝脾和淋巴結腫大情況和血常規等。

B 有治療指征：

根據FISH檢測結果[del(17p)和del(11q)]、年齡及身體狀態進行分層治療。體能狀態良好的患者選擇一線標準治療，其他患者則使用減低劑量化療或支持治療。

（1）無del（17p）/TP53基因突變

<65歲且無嚴重伴隨疾病（CIRS評分≤6分）的患者，可選方案：

?FCR方案（氟達拉濱+環磷酰胺+利妥昔單抗）

（更推薦用于IgHV突變陽性的患者）

氟達拉濱：25mg/㎡，d1-3

環磷酰胺：250mg/㎡，d1-3

利妥昔單抗：375mg/㎡，d0，第1周期；此后500mg/㎡

每28天重復

?伊布替尼

420mg，口服，每日1次

?澤布替尼

160mg，口服，每日2次

?奧布替尼

150mg，口服，每日1次

?阿卡替尼+奧妥珠單抗

阿卡替尼：100mg，口服，每日2次

奧妥珠單抗：第1療程 100mg d1，900mg d2，1000mg d8、15；第2-6療程 1000mg d1。28天一個療程，共6療程

?苯達莫司汀+/-抗CD20單抗

苯達莫司汀：70-90mg/㎡，d1-2

（苯達莫司汀70mg/㎡起始，若能耐受，下一療程增加至90mg/㎡）

利妥昔單抗375mg/㎡，d0，第1周期；此后500mg/㎡

或奧妥珠單抗1000mg，第1周期d1、8、15，第2-6周期 d1

每28天重復

?維奈托克+奧妥珠單抗

維奈托克：從第1療程d22開始口服，經過5周期劑量爬坡后（20、50、100、200、400mg/d各1周），持續400mg/d口服12個療程

奧妥珠單抗：第1療程 100mg d1，900mg d2，1000mg d8、15；第2-6療程 1000mg d1。28天一個療程，共6療程

?氟達拉濱+利妥昔單抗

氟達拉濱：25mg/㎡，d1-5

利妥昔單抗：375mg/㎡，每周1次，連用4周

每28天重復

?甲強龍沖擊+利妥昔單抗

甲潑尼龍 1g/㎡，d1-5

利妥昔單抗375mg/㎡，每周1次，連用4周

每28天重復

≥65歲的患者，或者<65歲且存在嚴重伴隨疾病（CIRS評分>6分）的患者，可選方案：

?伊布替尼

420mg，口服，每日1次

?澤布替尼

160mg，口服，每日2次

?奧布替尼

150mg，口服，每日1次

?阿卡替尼+奧妥珠單抗

阿卡替尼：100mg，口服，每日2次

奧妥珠單抗：第1療程 100mg d1，900mg d2，1000mg d8、15；第2-6療程 1000mg d1。28天一個療程，共6療程

?伊布替尼+奧妥珠單抗

伊布替尼：420mg，口服，每日1次

奧妥珠單抗：第1療程 100mg d1，900mg d2，1000mg d8、15；第2-6療程 1000mg d1。28天一個療程，共6療程

每28天1個療程

?維奈托克+奧妥珠單抗

維奈托克：從第1療程d22開始口服，經過5周期劑量爬坡后（20、50、100、200、400mg/d各1周），持續400mg/d口服12個療程

奧妥珠單抗：第1療程 100mg d1，900mg d2，1000mg d8、15；第2-6療程 1000mg d1。28天一個療程，共6療程

?苯達莫司汀+抗CD20單抗

苯達莫司汀：70-90mg/㎡，d1-2

（苯達莫司汀70mg/㎡起始，若能耐受，下一療程增加至90mg/㎡）

利妥昔單抗375mg/㎡，d0，第1周期；此后500mg/㎡

或奧妥珠單抗1000mg，第1周期d1、8、15，第2-6周期 d1

每28天重復

?苯丁酸氮芥+奧妥珠單抗

苯丁酸氮芥：0.5mg/kg d1-15，第1-6療程

奧妥珠單抗：第1療程 100mg d1，900mg d2，1000mg d8、15；第2-6療程 1000mg d1。28天一個療程，共6療程

每28天1個療程

?苯丁酸氮芥

?奧妥珠單抗

第1療程 100mg d1，900mg d2，1000mg d8、15；第2-8療程 1000mg d1。28天一個療程，共8療程

?利妥昔單抗

?甲強龍沖擊+利妥昔單抗

甲潑尼龍 1g/㎡，d1-5

利妥昔單抗375mg/㎡，每周1次，連用4周

每28天重復

存在嚴重伴隨疾病的虛弱患者（不能耐受嘌呤類似物），可選方案：

?伊布替尼

?澤布替尼

?奧布替尼

?阿卡替尼+奧妥珠單抗

?伊布替尼+奧妥珠單抗

?維奈托克+奧妥珠單抗

?苯丁酸氮芥+奧妥珠單抗

?苯丁酸氮芥

?奧妥珠單抗

?利妥昔單抗

?甲強龍沖擊+利妥昔單抗

（2）有del（17p）/TP53基因突變

常規化療方案療效不佳，建議參加臨床試驗或選擇伊布替尼治療。

可選方案：

?伊布替尼

?澤布替尼

?奧布替尼

?阿卡替尼+奧妥珠單抗

?維奈托克+奧妥珠單抗

?奧妥珠單抗

?甲強龍沖擊+利妥昔單抗

CLL患者有發生腫瘤溶解綜合征的風險，要根據情況考慮預防治療。

二、復發難治患者

根據既往氟達拉濱緩解時間、是否有del（17p）/TP53基因突變，以及患者年齡和身體狀況等進行分層：

1、含氟達拉濱方案誘導治療持續緩解時間<3年，或難治性患者和/或伴del（17p）/TP53基因突變

（1）身體一般狀況良好，年齡<65歲，可選方案：

?伊布替尼（優先）

?澤布替尼

?奧布替尼

?阿卡替尼

100mg 口服，每日2次

?維奈托克

?維奈托克+利妥昔單抗

維奈托克：劑量爬坡階段20、50、100、200、400mg/d各1周，共5周，此后400mg/d口服2年

利妥昔單抗：第1療程 375mg/㎡，d1（維奈托克完成劑量爬坡次日為第1療程d1）；第2-6療程 500mg/㎡， d1，28天一個療程，共6療程

?甲強龍沖擊+利妥昔單抗

?來那度胺+/-利妥昔單抗

來那度胺10mg/㎡，d9開始口服

利妥昔單抗375mg/㎡，每周1次，連用4周，第1周期；第3-12周期第1天給藥

每28天重復

（2）身體一般狀況欠佳，或年齡≥65歲，可選方案：

?伊布替尼

?澤布替尼

?奧布替尼

?阿卡替尼

?維奈托克

?維奈托克+利妥昔單抗

?甲強龍沖擊+利妥昔單抗

?來那度胺+/-利妥昔單抗

2、含氟達拉濱方案誘導治療持續緩解時間≥3年，且無del（17p）/TP53基因突變

（1）身體一般狀況良好，可選方案：

?重復一線治療方案

?伊布替尼

?澤布替尼

?奧布替尼

?阿卡替尼

?維奈托克+利妥昔單抗

?苯達莫司汀+利妥昔單抗

?氟達拉濱+環磷酰胺+利妥昔單抗

?甲強龍沖擊+利妥昔單抗

?來那度胺+/-利妥昔單抗

（2）身體一般狀況欠佳，可選方案：

?伊布替尼

?澤布替尼

?奧布替尼

?阿卡替尼

?重復一線治療方案

?維奈托克+利妥昔單抗

?苯丁酸氮芥+利妥昔單抗

?減低劑量的氟達拉濱+環磷酰胺+利妥昔單抗

?甲強龍沖擊+利妥昔單抗

?來那度胺+/-利妥昔單抗

三、轉化患者

對于臨床上懷疑有轉化的患者，要盡可能對淋巴對切除活檢明確診斷。

對于轉化為彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）的患者，有條件建議進行CLL和轉化后組織的IGHV基因測序，以明確兩者是否為同一克隆起源：

對于克隆無關的DLBCL，參照DLBCL治療方案進行治療。

對于克隆相關的DLBCL或不明克隆起源，可選用R-CHOP、R-DA-EPOCH、R-HyperCVAD（A方案）等方案，如取得緩解，盡可能進行異基因造血干細胞移植，否則參照難治復發DLBCL治療方案。

對于轉化為經典型霍奇金淋巴瘤（CHL）的患者，參考CHL的治療方案治療。

四、關于造血干細胞移植

自體造血干細胞移植有可能改善患者的PFS（無進展生存），但不能延長癌OS（總生存）期，不推薦采用。異基因造血干細胞移植目前仍是CLL的唯一治愈手段，但由于C LL老年患者居多，僅少數適合移植，主要用于：

?一線治療難治或持續緩解<2-3年的復發患者，或伴del(19p)/TP53基因突變CLL患者；?Richter轉化患者。

參考文獻《CSCO淋巴瘤診療指南2022》

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