癌癥腫瘤康復-廣東愛硒健康管理有限公司官網作者：藍鯨曉虎
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神經內分泌腫瘤（neuroendocrine tumors，NET）是一類起源于肽能神經元和神經內分泌細胞的具有高度異質性的腫瘤，胃腸道是NET最常見的發病部位之一，約占全部NET的50.6%1。胃NET（gastric neuroendocrine tumors, g-NETs）具有高度異質性和復雜性，長期以來對其認識局限。近年來g?NETs發病率較前明顯升高，對其認識逐漸加深，但仍存在許多尚未解決的問題困擾臨床醫生。本文就以一病例切入，對g?NETs的流行病學、臨床表現、診斷標準、治療方法等最新進展進行介紹。
患者女，55歲，因“間斷性腹脹?反酸?呃逆3個月余”就診，消化內科門診胃鏡檢查示：“胃底?胃體可見多發大小約0.5~1.5 cm 的黏膜隆起，表面光滑，色紅”。病理活檢提示“嗜鉻粒素CgA(+)?突觸素Syn(++)?Ki67<10%”（圖1），診斷為NET（G2）入院。
圖1 腫瘤免疫標志物的表達：嗜鉻粒素CgA（+）（SP×100）2
查體：貧血貌，上腹部及臍周輕壓痛?無反跳痛。化驗：血紅蛋白81 g/L；葉酸 10.3 ng/mL；血生化?凝血時間及腫瘤標志物等檢驗結果均未見異常。進一步行超聲內鏡檢查示 “胃底?胃體病灶處黏膜層?黏膜肌層結構不清呈中等偏低回聲，黏膜下層?固有肌層?漿膜層完整”。腹部CT檢查未見肝?膽?胰?脾?腎等臟器異常，未見淋巴結腫大及轉移灶。追問病史患者近期有間斷面部潮紅，出汗等癥狀。建議患者行外科手術治療。但患者因體質較弱，要求內鏡下治療并簽署知情同意書，行胃多發病灶內鏡下黏膜切除術（endoscopic mucosal resection，EMR）。術后病理提示為神經內分泌腫瘤。
3個月后，患者因再次出現陣發性面部潮紅?出汗等癥狀來院復查。胃鏡示：“胃底?胃體可見3枚大小約0.5 cm×0.6 cm半球形黏膜隆起”。患者仍要求內鏡下治療，故再次予EMR術，病理提示仍為神經內分泌腫瘤。術后上述癥狀消失。
5個月后復查胃鏡示：“胃底?體上部多發0.5~1.0 cm隆起性病變”，病理活檢提示神經內分泌腫瘤，故建議患者到普外科行手術治療。患者遂接受外科手術，行近側胃大部分切除術。術中見胃底?胃體多個大小不等隆起性病變，最大者約1.0 cm×0.8 cm，表面光滑?質軟。術中探查肝?膽?胰?脾未見明顯異常。術后病理提示神經內分泌腫瘤，癌組織部分侵及黏膜下層，上下切緣未見癌組織，淋巴結未見癌轉移（0/2）。隨訪至今，未見遠處轉移，最近一次胃鏡提示：食管-胃吻合口黏膜光滑，下方小彎側可見一大小約1.5 cm×3.0 cm黏膜隆起。超聲胃鏡提示：吻合口下方隆起處黏膜層?黏膜下層結構不清呈中等偏低回聲，局部未見腫大淋巴結（圖2）。病理結果示：慢性炎癥并灶性神經內分泌腫瘤復發。
圖2. 術后隨訪超聲胃鏡提示：未見淋巴結轉移
NETs是一組具有高度異質性的腫瘤，起源于胚胎的神經內分泌細胞，可發生于全身許多器官和組織，消化系統最為常見。g-NETs屬于胃腸胰神經內分泌腫瘤（GEP-NETs）。GEP-NETs的發病率約占胃腸道腫瘤的2%，并呈逐年遞增趨勢。g-NETs約占GEP-NETs的9%。
發病機制
g-NETs起源于處于增殖狀態的腸嗜鉻樣細胞，這些細胞最初發現于胃黏膜層的泌酸細胞中，主要位于胃體部。促胃液素能使腸嗜鉻樣細胞激活并釋放組胺，后者作用于胃壁細胞使之分泌胃酸。促胃液素還可以營養腸嗜鉻樣細胞，在高胃泌素血癥的環境下（圖3），腸嗜鉻樣細胞逐漸增生和肥大，從腸嗜鉻樣細胞的肥大-增生-不典型增生這個通路最終演變成g-NETs3。
圖3. 高胃泌素血癥環境3
gNETs的診斷
g-NETs分為非功能性和功能性兩大類。非功能性胃NETs主要表現為非特異性的消化道癥狀，如腹痛?腹脹和腹部腫塊等；功能性g-NETs主要表現為腫瘤過量分泌激素如胃泌素等物質引起的相關臨床癥狀，包括難治性消化性潰瘍和腹瀉等。胃鏡?超聲胃鏡?CT?生長抑素受體顯像（somatostatin receptor scintigraphy, SRS）和PET等影像學檢查有助于明確腫瘤的位置?大小?起源?局部浸潤和轉移等情況。SRS是近年發展較快?敏感度和特異度均較高的胃NET原發和轉移灶定位診斷技術，同時還可預測腫瘤對生長抑素類藥物或核素治療的敏感度。對于生長抑素受體表達陰性的g-NETs.可采用以11C-5-羥色胺（11C-5-hydmxytryptophan, 11C-5-HTP）等為示蹤劑的PET來進行診斷。
對于g-NETs腫瘤標志物的檢測，鉻粒素A（chromogranin A, CgA）是目前公認最有價值的NETs通用腫瘤標志物。血清或血漿CgA升高診斷NETs的敏感度和特異度均在70%~ 100%之間，并可用于療效監測及隨訪，但目前國內開展CgA檢測的醫院較少。其他如胃泌素和5-羥色胺等可作為相應的胃NETs腫瘤特異性標志物。
g-NETs分型和臨床病理特征
病理學診斷仍然是g-NETs的診斷金標準。g-NETs在臨床上可廣義地被分為高分化和低分化g-NETs兩種。高分化胃NETs較為常見，其臨床分型分為I?Ⅱ和Ⅲ型，I型和Ⅱ型g-NETs血清胃泌素水平增高，一般預后較好：而Ⅲ型g-NETs血清胃泌素水平正常，相對預后較差。低分化g-NETs如胃小細胞癌等較為少見，惡性程度很高，預后極差。
WHO 2019年更新的消化系統NET病理分類中明確了g-NETs的分型及其臨床病理特征?，見表1。
表1. 2019年WHO g-NETs分型和臨床病理特征?
手術治療
手術切除仍然是治療g-NETs的首選方法。對于局限型g-NETs，根據臨床分型，有以下3種方案?：
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對于I、Ⅱ型g-NETs，腫瘤直徑小于1 cm且少于5個病灶，可行內鏡下切除，6個月后胃鏡隨訪；
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對采用第一種方案治療者隨訪時復發或I、Ⅱ型g-NETs、腫瘤直徑大于1cm或多于5個病灶者，可行胃竇部切除和局部切除術，6個月后胃鏡隨訪，如復發則行全胃切除；
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對于Ⅲ型g-NETs，建議行胃大部切除或全胃切除術加區域淋巴結清掃
對于進展期腫瘤，姑息性手術可達到降低腫瘤負荷和減輕并發癥的目的。對于只有肝臟轉移的g-NETs患者，可選擇肝葉楔形切除?TACE和RFA等治療手段。
非手術治療
晚期患者可綜合運用生物治療、化學治療、靶向治療及核素治療等???
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化療
按WHO病理分類標準，分化較好的胃NETs對化療的敏感性較差，對于分化差的胃神經內分泌癌（NEC）可采用細胞毒藥物作為一線治療，常用順鉑一依托泊苷（EP方案），其總有效率在53%~67%之間。指南推薦化療主要適用于NET G2級（Ki-67 >15%）?腫瘤具有較高侵襲性者。
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生長抑素類藥物
近年來，生長抑素類藥物（somatostatin analogue, SSA）成為治療包括胃NETs在內的GEP-NETs的研究熱點。目前，臨床主要使用長效SSA如長效奧曲肽（善龍）等對GEP-NETs進行治療，能夠有效提高患者的生存期。SSA可降低分化好的?轉移性NET的腫瘤進展風險，有抗腫瘤增殖的作用，因此可作為g-NETs一線治療藥物，但長期應用需警惕膽囊結石?甲狀腺功能減低等不良反應。
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靶向治療
分子靶向治療藥物依維莫司?索凡替尼和貝伐單抗等均在GEP-NETs中進行了臨床試驗并取得了一定成果（主要以胰腺NETs為主）。美國FDA 已經批準依維莫司應用于SSA或核素治療后進展的胃腸道NET患者，因此二線藥物可選擇依維莫司進行全身治療。
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放射性核素治療
無法手術切除的胃神經內分泌腫瘤原發灶，或已發生轉移的病灶而內科治療效果欠佳、生長抑素受體顯像（SRI）陽性的患者，生長抑素受體介導的放射性核素治療（peptide receptor radionuclide therapy，PRRT）是建議考慮的選擇。利用放射性核素標記的生長抑素類似物，殺傷表達SSTR 的腫瘤細胞。與大劑量長效奧曲肽相比，PRRT可顯著延長患者的無進展生存時間。目前PRRT推薦用于SSA或依維莫司等藥物治療失敗的分化良好的進展期g-NET。
g-NETs 的分型治療原則如下圖所示：
圖4 g-NETs 的分型診治流程圖?
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