癌癥腫瘤康復-廣東愛硒健康管理有限公司官網乳腺癌是女性最常見惡性腫瘤之一，發病率居女性惡性腫瘤首位[1]，嚴重影響患者身心健康甚至危及生命。靶向人類表皮生長因子受體2（HER-2）的抗體藥物偶聯物（ADC）開啟了乳腺癌治療全新篇章，然而ADC治療中常發生腫瘤治療所致血小板減少癥（CTIT）[2]，它不僅嚴重影響腫瘤治療進程及臨床療效，而且會增加患者出血風險，因此有效管理CTIT至關重要。
本期內蒙古醫科大學附屬醫院王霞主任醫師分享了一例乳腺癌患者ADC輔助治療期間出現的CTIT的診療管理，白俊文教授進行了精彩點評，醫脈通特別整理，期待為乳腺癌ADC治療期間CTIT的處置與管理提供參考。
病例分享專家
王霞
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內蒙古醫科大學附屬醫院 甲乳外科
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主任醫師 副教授 醫學博士 碩士研究生導師
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內蒙古醫師協會甲乳外科醫師分會青委會 主任委員
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內蒙古抗癌協會乳腺癌專業委員會青委會 副主任委員
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中國研究型醫院學會甲狀腺疾病專業委員會 常務委員
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內蒙古乳腺疾病防治學會 常務委員
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內蒙古抗癌協會甲狀腺癌專業委員會 委員
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北京乳腺病防治學會青年學術專業委員會 委員
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內蒙古自治區中醫藥學會乳腺病防治委員會 委員
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內蒙古醫院協會醫學博士管理分會 委員
病例資料
一般資料：患者女，52歲。
主訴：發現左乳腫物半月余。
現病史：2022年7月5日外院體檢B超發現左乳有一約“3cm×2cm”腫物。7月7日于我院進行乳房腫物穿刺術。
專科查體：左乳約4點距乳頭4cm處可觸及一3.0cm×3.0cm×2.0cm腫物，質地硬，邊界欠清，活動度差，邊緣不規則。雙側腋下未觸及淋巴結腫大。左右鎖骨上未觸及淺表淋巴結腫大。
02
乳房腫物穿刺術病理活檢：左乳浸潤性癌（非特殊型，II級，6分）。
免疫組化：HER-2（2+）、ER（＞90%，3+）、PR（＞90%，3+）、Ki67（熱點約25%）。
顯色原位雜交法：考慮HER-2基因擴增。
MRI影像檢查：左乳外下象限腫塊，BI-RADS 5；右乳外下象限（近9點）環狀強化，BI-RADS 3；雙乳腺實質背景強化，BI-RADS 2。
注：MRI，磁共振；BI-RADS，乳腺影像報告和數據系統
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乳腺惡性腫瘤（左乳浸潤性癌；cT2N0M0，IIA期，HER-2陽性，HR陽性型）。
注：HER-2，人表皮生長因子受體-2；HR，激素受體
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1
2022年7月23日 新輔助化療
TCbHP方案治療6個周期。
注：T，紫杉類；Cb，卡鉑；H，曲妥珠單抗；P，帕妥珠單抗
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2022年12月4日 新輔助化療后評估
新輔助化療后行乳腺MRI提示：左乳外下象限腫塊較治療前略縮小；左乳外下象限（近9點）環狀強化無變化。
3
2022年12月6日 手術治療
行左乳癌保乳術+左腋窩前哨淋巴結活檢術。
術后病理回報：左乳浸潤性癌，直徑1cm，III級，8分；免疫組化示：HER-2（0）、ER（＞90%）、PR（＞90%），Ki67（20-30%）。腋窩查及前哨淋巴結4枚，均未見癌轉移（0/4）。Miller-Payne分級：M1級。結合病理結果，評估患者新輔助化療后未達病理學完全緩解（non-pCR），根據2022年CSCO乳腺癌診療指南，擬定后續治療方案為：①保乳術后放療；②恩美曲妥珠單抗（T-DM1；3.6mg/kg，靜脈輸注給藥，每21天為一個周期，共14個周期）靶向治療；③內分泌治療：卵巢功能抑制（1-2年）+芳香化酶抑制劑治療5年，同時補鈣治療；定期門診復查。
注：ER，雌激素受體；PR，孕激素受體；CSCO，中國臨床腫瘤學會
4
2023年1月12日 術后ADC治療
患者開始接受第1周期T-DM1治療。
5
2023年2月13日
患者接受第2周期T-DM1治療后5天，發現全身多發性出血點，多發瘀斑，就診發現3級血小板減少癥，予以升板治療。
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2023年3月26日
患者接受第4周期T-DM1治療后4天再次發生3級血小板減少癥，予以升板治療。
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2023年4月12日
患者接受第5周期T-DM1治療。考慮患者在上一周期治療中已經發生3級CTIT，且T-DM1方案治療期間CTIT的發生率較高，因此在本周期T-DM1治療后開始進行CTIT的二級預防。
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2023年5月3日至今
患者后續按計劃完成第6~14周期T-DM1治療。治療期間為避免再次發生CTIT，使用海曲泊帕進行二級預防。
05
CTIT治療經過
1
2023年2月13日 首次升板治療經過
患者接受第2周期T-DM1治療后5天發生3級血小板減少癥，血小板計數下降至37×109/L，予以重組人血小板生成素（rhTPO）治療。治療一周后血小板計數升至154×109/L。
2
2023年3月26日 第二次升板治療經過
患者接受第4周期T-DM1治療后4天再次發生3級血小板減少癥，血小板計數降至30×109/L，予以rhTPO升板治療，治療后血小板計數逐漸恢復。
3
2023年4月12日 CTIT二級預防
患者接受第5周期T-DM1治療后開始口服海曲泊帕（5mg qd）預防CTIT。2023年5月3日 CTIT二級預防。
患者接受第6周期T-DM1治療后口服海曲泊帕（5mg qd）進行CTIT的二級預防。治療后5天患者血小板計數（78×109/L）輕度下降，未發生嚴重血小板減少癥。
4
2023年5月24日 CTIT二級預防
患者接受第7周期T-DM1治療后口服海曲泊帕（5mg qd）進行CTIT的二級預防。治療后7天監測患者血小板計數（95×109/L）趨于正常。
5
2023年6月14日、7月5日、7月26日
CTIT二級預防
患者分別在第8、9、10周期T-DM1治療后口服海曲泊帕（5mg qd）進行CTIT的二級預防。使用海曲泊帕后，患者血小板計數均在正常范圍內，未再發生血小板減少癥。
圖1 患者治療過程中血小板計數變化
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療效評價
患者ADC治療期間發生的CTIT得到有效治療和預防，正在按期接受抗腫瘤治療。
HER-2過表達型乳腺癌復發轉移率高、預后較差，經過以曲妥珠單抗為基礎的靶向治療后仍有50%的患者出現進展[3]。ADC藥物的出現為HER-2陽性乳腺癌的治療提供了新選擇。T-DM1是首個獲批用于實體瘤治療的ADC藥物，其用于HER-2陽性乳腺癌新輔助治療后仍有殘留病灶患者的輔助治療，可大幅提高無浸潤性疾病生存率[4]。本例患者新輔助治療后未達病理學完全緩解，故參照指南共識建議[4,5]，考慮給予患者14個周期的T-DM1治療。
T-DM1具有靶向、高效的特點，但同時易引發血小板減少癥。在亞洲人群中，T-DM1治療中3級以上CTIT的發生率高達45%[6]。CTIT的發生不僅影響抗腫瘤治療的效果，還會增加患者出血風險，所以在該患者的治療中我們特別關注血小板計數的監測。當發現患者發生3級CTIT后，即刻使用rhTPO治療，治療后患者血小板計數恢復。
考慮患者治療方案CTIT的高發性及患者目前在治療過程中已發生3級CTIT，在下一周期T-DM1治療后擬進行CTIT二級預防。由于T-DM1每21天給藥1次，患者大多數時間院外居家管理，而促血小板生成素受體激動劑（TPO-RA）海曲泊帕為口服制劑，穩定升板的同時能夠為CTIT的院外管理提供了很大便利。因此采用該藥物進行二級預防。該患者使用海曲泊帕治療后，血小板計數水平趨于正常，后續T-DM1治療得以如期進行。
專家點評
白俊文 教授
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內蒙古醫科大學附屬醫院 甲乳外科副主任
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博士，主任醫師/教授，碩導，首屆”自治區名醫“
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中國臨床腫瘤學會乳腺癌專家委員會（CSCO BC）委員
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中國醫藥教育協會乳腺專業委員會委員
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中國抗癌協會乳腺癌專業委員會青年委員
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中國中醫藥研究促進會乳腺病分會委員
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內蒙乳房疾病防治學會副理事長
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內蒙古抗癌協會第四屆理事會理事
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內蒙古抗癌協會早癌篩查專業委員會副主任委員
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內蒙古抗癌協會乳腺癌專業委員會副主任委員
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內蒙古醫師協會甲狀腺乳腺外科醫師分會副會長
醫脈通：ADC治療期間發生CTIT的作用機制是什么？發生率有多高？
白俊文教授：ADC藥物是將具有靶向作用的單克隆抗體與高抗腫瘤活性的細胞毒性藥物通過連接子結合在一起，由于涉及抗體、細胞毒性藥物、連接子以及偶聯過程，因此ADC治療期間發生CTIT的機制較為復雜。以T-DM1為例，其可能通過Fcy受體介導或非Fcy受體途徑兩種機制引起CTIT[2]。T-DM1與Fcy受體IIA結合后，驅動內化以及后續的偶聯物降解與DM1釋放，進而影響血小板前驅細胞的增殖與分化；此外，T-DM1可能通過胞飲作用進入巨核細胞，隨后DM1抑制巨核細胞分化，破壞血小板形成，最終導致CTIT的發生[2]。
血小板減少癥是T-DM1的常見不良反應。在全球人群中，T-DM1治療患者中所有級別血小板減少癥發生率約為20%~38%，≥３級的發生率約為2%~13%；亞洲人群中這一不良事件的發生風險更高，所有級別血小板減少癥的發生率達52.5%-69.8%，≥３級的發生率約為29.8%-45.0%[6]。因而T-DM1治療期間需重點關注血小板減少癥的防治。
醫脈通：在您看來，ADC藥物治療期間是否有必要進行CTIT的二級預防？
白俊文教授：ADC藥物目前主要用于乳腺癌的輔助強化治療或二線及后線治療，以改善患者預后[2]。以輔助強化治療為例，指南建議新輔助治療后未獲得病理學完全緩解的乳腺癌患者接受14個周期的T-DM1治療[4]，而T-DM1容易導致嚴重血小板減少癥，進而引起治療延遲或中斷。在KATHERINE研究中，4.2%的患者因血小板減少癥導致T-DM1治療中斷，且有1例患者死于腦出血[7]。國內文獻中報道血小板減少出現后中斷治療的情況非常普遍[8]。因此，對于有CTIT高出血風險因素的患者，推薦化療后6~24小時開始預防性應用促血小板生成藥物[8]。《ADC治療惡性腫瘤臨床應用專家共識（2020版）》亦建議使用T-DM1的高出血風險患者可進行二級預防以降低血小板減少癥的發生[4]。對于二級預防藥物的選擇，2023年CSCO《腫瘤治療所致血小板減少癥診療指南》推薦，上一周期血小板計數<50×109/L的患者，以及<75×109/L且有出血高風險因素的患者，可使用升板藥物，如口服藥物海曲泊帕（II級推薦，2A類證據）進行預防[9]。
醫脈通：請您結合本病例談談海曲泊帕在ADC治療相關CTIT治療和預防中的應用潛力？
白俊文教授：海曲泊帕是中國自主研發的新一代口服小分子非肽類TPO-RA，療效更強、肝腎毒性更低，已獲得2023版CSCO《腫瘤治療所致血小板減少癥診療指南》Ⅱ級推薦用于CTIT的治療和二級預防，在CTIT的治療和預防方面均具有良好的應用潛力[10]。
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治療方面，2023年歐洲內科醫學大會（ECIM）發布的海曲泊帕的Ⅱ期臨床研究結果顯示[11]，與安慰劑相比，海曲泊帕連續給藥可顯著提高患者的治療有效率（60.7% vs. 12.9%，OR=10.4，P=0.0001）；同時，海曲泊帕聯合rhTPO可發揮促血小板生成的協同增效作用，促進CTIT患者的血小板計數快速恢復。
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預防方面，海曲泊帕在CTIT領域的Ⅱ期臨床研究結果證實，海曲泊帕連續給藥可有效保證下一化療周期的正常進行，有效率達72%，顯著高于安慰劑組29%[11]，真實世界研究亦顯示，海曲泊帕可以有效預防高風險腫瘤患者CTIT的發生，應答率達100%[12]。
本例患者ADC治療期間兩次發生3級CTIT，盡管在升板治療后血小板計數恢復，但在后續治療中仍有發生CTIT的風險，且隨著治療周期的疊加，發生的CTIT可能更加嚴重。加之患者每21天給藥1次，大多數時間院外居家管理，給臨床CTIT的監測管理帶來很大挑戰。使用海曲泊帕進行CTIT二級預防后，患者血小板計數趨于正常，有效避免了應用ADC藥物可能導致的嚴重CTIT以及CTIT可能導致的ADC藥物減量或停藥。此外，海曲泊帕為口服藥物，給藥便捷，提升了患者的用藥依從性，更好地實現了患者ADC治療期間CTIT的院外管理，保障了ADC治療的連續性和療效。總而言之，海曲泊帕可高效、安全地升高患者的血小板計數，且使用便捷，在ADC相關CTIT的治療和二級預防中具有明顯的應用優勢。期待本例海曲泊帕用于ADC相關CTIT二級預防的臨床案例能夠給各位同道提供參考，提升臨床及院外CTIT管理水平。
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