癌癥腫瘤康復-廣東愛硒健康管理有限公司官網個人觀點表述：
前言：目前臨床上肺多發結節的比例非常高，醫生在進行相關治療決策時，必須要考慮多原發肺癌處理手段的利弊，并綜合運用手術、消融、立體定向放療這三種最主要的局部治療措施。反復權衡平衡，以達到對機體最小的傷害和最優的效果。但目前大部分文章或研究基本上著重于早期肺癌不同治療手段的對比，但專門針對多原發早期肺癌如何綜合運用選擇的研究或文章均鮮有，但這卻是擺在我們面前必須面對并解答的事情。當沒有相關的研究時，參考其他早期肺癌的研究以及指南的意見，結合臨床實踐，也得有自己的想法。今天試圖以近日分享的有位多原發癌的病例為例來表達下自己的看法，如有更好想法或意見歡迎在文末留言或添加微信（微信號jhtsyjm）交流。
（一）肺多原發癌的概念
目前肺癌指南對于多原發癌的表述有且只有這么一小段：
我們發現診斷的要點是：病理類型不同；不同的原位癌；當病理類型相同時，則需要腫瘤位于不同葉，且不能有淋巴結轉移（因為若有淋巴結轉移，則要考慮肺內轉移）。其中多原發癌的分期是針對每一個病灶進行TNM分期。
（二）多原發肺癌的發生率有多高
據《肺部多發磨玻璃結節中西醫結合防治一體化專家共識》：隨著人們健康意識的提高、高分辨率CT（HRCT）在臨床中的普及以及肺癌早篩項目的進行，肺結節發現率明顯上升，其中肺部GGNs在全世界范圍內，尤其是在中國，其發現率明顯上升。據文獻報道，中國肺部多發結節的發病率為13.26%～45.56%，其中GGNs的發病率為20%～40.5%。
肺部多發GGNs已經是臨床上一類常見的肺部疾病。多項研究證實，長期存在的GGNs與早期肺癌密切相關。年齡與肺癌之間的關系已經明確，流行病學調查結果及臨床觀察均提示年齡與肺部多發GGNs密切相關。
肺部多發GGNs的發病年齡呈現年輕化趨勢，并且其發病率隨著年齡的增長而升高，小于30歲人群中肺部多發GGNs檢出率為13.7%～14.5%，30～50歲為20.2%～25.2%，50～70歲為26.12%～35.4%，70歲以上為35%～37.52%。由此可見，肺部多發GGNs在肺癌高危人群中的檢出比例較高，已成為一種常見的疾病。
也有據國內外文獻報道，同時性多原發肺癌占新發肺癌的比例為0.8%～14.5%；而異時性多原發肺癌的發病情況具有時間 累積效應，根據第一原發肺癌的治療時間，每患者年發生第二處原發肺癌的風險為1%～3%，多原發肺癌發生的危險因素包括吸煙、家族史等。
但個人從臨床經驗來看，顯然數據要比文獻報導的大得多。幾年前我曾統計過自己手術過病人的多原發肺癌比例，在接近12%，這還不包括異時性的。從近年臨床病人來看，在30-50%左右是合理與可能的。
（三）多原發肺癌的處理原則
同樣依照上面指南的內容看，處理多原發癌時是優先處理主病灶，兼顧次病灶，在不影響患者生存及符合無瘤原則前提下盡量切除病灶并盡可能保留肺功能；當次病灶為純GGO，而又心肺功能不能耐受全部切除時，6-12個月隨訪按這個原則，次病灶若非純GGO或者雖為純GGO，但心肺功能能耐受，那是應該一網打盡的！
但用在磨玻璃為表現的早期肺癌上，有太多隨訪數年，甚至10年以上進展也甚微的磨玻璃結節，如果這時合并存在需要處理的主病灶，而年紀又不大，心肺功能又吃得消，都切除是符合原則的。但這是否必要，則是值得我們思考的問題。
所以《葉建明說結節》認為：磨玻璃為表現的多原發早期肺癌不宜追求一網打盡，而是隨訪并關注主病灶，當主病灶有風險時要及時干預，但要盡量避免肺葉切除，慎選肺段切除，優選楔形切除，針對影像上以磨玻璃成分為主，術中切片沒有高危亞型或高危因素的，轉移可能性很小的，尤其應該這樣。因為既然能長2處或3處原發癌，特別是年紀輕的，以后隨訪時間還很長的結友來說，后續的隨訪中檢出第4處、第5處，甚至第N處的概率是非常高的。
所以首次手術干預時，我們要做好充分細致的溝通，說明不同術式的利弊。臨床的疾病譜已經變化，由于傳統指南改變需要的循證依據仍不足，我們也不能死守指南，通過多學科討論、充分醫患溝通，做出最有利患方的診療方案選擇，我認為是醫生應該極力促成的事。
但這樣的考慮也是基于病灶多發，但多為腺體前驅病變或風險較低時，而繼續隨訪肯定會有部分病人是多個病灶均進展成有風險需要處理干預的。當病灶散在分布于兩側多葉，無法耐受全部手術切除時，如何處理就成為棘手的問題。
（四）立體定向放療的指南中的表述以及文獻報導的治療效果
1、我們先來看《2022年版國家衛健委肺癌診療指南》中關于早期肺癌治療中放療適應證的表述：
可見1期非小細胞肺癌當拒絕手術或不適合手術時，是推薦立體定向放療（SBRT）的。
2、《中華醫學會2023年版肺癌診療指南》關于不適合手術或拒絕手術的早期非小細胞肺癌推薦治療建議：
也是首選SBRT，且是1類推薦證據。最主要的適應證就是：1、不能耐受手術；2、拒絕手術。相對適應證包括同時性多原發NSCLC。
3、立體定向放療治療1期肺癌的臨床研究舉例：
2015年，美國MD Anderson癌癥中心放療科張玉蛟教授在The Lancet Oncology雜志發表了一項關于可手術I期非小細胞肺癌治療選擇的臨床研究，結果提示對于I期患者接受立體定向放射治療，無論是3年的PFS,OS還是毒副反應，結果均不亞于手術治療，研究結論對I期肺癌首選手術的理念提出了挑戰。但當年爭議紛至，主要熱點：1，研究來源于兩個提前關閉的臨床試驗、樣本量小、隨訪周期短；2，部分患者無病理，或病理分期不充分；3，手術組非癌癥相關死亡率高，VATS手術使用率低，且療效較歷史對照偏低。
4、修訂版方案立體定向放療治療早期肺癌的研究：
時隔六年的2021，同樣是在The Lancet Oncology雜志，張玉蛟教授帶著全新的數據給這個話題再次加熱。研究使用的是修訂版STARS方案，針對既往爭議環環相扣。放療組單臂前瞻性入組80例，同時傾向性分數匹配手術組，中位隨訪時間長達5.1年。此外，放療組90%以上接受EBUS明確病理分期，而手術組接近60%，且全部為胸腔鏡下肺葉切除及縱隔淋巴結清掃術（VATS L-MLND）。
團隊在2015-9-1至2017-1-31期間，共招募了80例初治可切除T1-2a(<3 cm） N0M0 NSCLC患者, 均在MD安德森癌癥中心接受SABR治療，中位隨訪時間為5.1年(IQR3·9–5·8)。80例患者中79%為腺癌，Ia期占比65%，Ib期占比35%，67%為周圍型肺癌，33%為中央型肺癌，結節直徑平均值為1.83cm，所有患者經充分評估肺功能，90%以上患者通過EBUS確認肺門及縱隔淋巴結為陰性。
SABR治療均在4天內完成，期間耐受性良好。在SABR組入組期間，共收集352例接受胸腔鏡下肺葉切除及縱隔淋巴結清掃術（VATSL-MLND）患者建立手術組數據庫，通過傾向性評分匹配分析篩選出80例，其中約60%術前完成EBUS病理分期。
截至2020-9-30，SABR組10例患者死亡，中位OS未達到。首要研究終點為3年OS率，手術組與SABR組均為91%，多因素分析兩組間無統計學差異。5年的OS率分別為87% vs 84%。
SABR組15例患者出現進展，中位PFS未達到。手術組和SABR組的3年PFS率分別為88% vs 80%；5年的PFS率為80% vs 77%。手術組和SABR組的腫瘤特異性存活率相似，3年數據分別為97% vs 95%，5年數據分別為93% vs 92%。
SABR治療耐受性好。統計5年內任何復發模式，SABR組疾病復發率為17.6%，其中出現局部復發概率6%，區域復發13%，遠處轉移9%；手術組出現局部復發概率1%，區域復發3%，遠處轉移4%。
結論：對于I期可手術非小細胞肺癌，SABR治療無論是PFS還是OS均不亞于手術治療，因此SABR同樣是一個優選方案，但是強烈推薦治療前進行MDT討論。
5、立體定向放療加免疫治療的研究：
張玉蛟教授團隊于2023年6月18日發表了一項II期隨機對照研究于The Lancet上，沒有直接比較手術和放療，而是另辟蹊徑，對早期肺癌行同時行SARB+免疫治療。
研究人群包括無法耐受手術，或者不愿行手術的患者。排除了小細胞肺癌，可納入病理證實的腺癌、鱗癌和有神經內分泌特征的非小細胞肺癌。入組要求為腫瘤≤7 cm（IA-IIB），如有淋巴結增大，需病理學（縱膈鏡或者EBUS）證實排除淋巴結轉移。156例患者隨機分為SARB組，和SARB+納武利尤單抗治療組。研究的入組人群90%左右為吸煙者，此外，大部分患者為腫瘤直徑<2cm的患者（53%-68%），即為IA1-IA2期非常早期的患者。EGFR突變人群很少，忽略不計。
大多數患者接受的是50Gy 4fraction的大分割放療方案。免疫的使用（納武利尤單抗480mg）在第一次放療的同時或者36小時內即開始使用。每4周一次免疫治療，計劃最多4次。
DFS的結果顯示：4年的無復發率在放療組為53%，放療+免疫組為77%。HR=0.38，p=0.0056。這個數據非常出色，可以大幅度降低4年的復發風險。
結果中兩個需要注意的地方：直徑<2cm的肺結節組，HR同樣達到了0.35，同樣獲益明顯。而PD-L1<1%的患者，HR也達0.26。顯示獲益和PD-L1表達無關！
不良反應方面，我們所擔心的放療聯合免疫治療，出現免疫性肺炎概率很低。大于2級的肺炎只有2例，沒有3級肺炎出現。總體上，也沒有出現4級和5級的任何不良反應。
結論：這項研究的結果告訴我們，對于不能耐受或者不愿意行手術的無淋巴結轉移、早期肺癌患者（吸煙者），采用SARB聯合納武利尤單抗可以比單用SARB顯著降低復發概率。
（五）消融在肺癌治療中的專家共識
早期肺癌中除了堅決拒絕手術的以外，選擇消融的應該：一是確實肺功能很差，吃不消單孔胸腔鏡楔形切除的；二是多發病灶，主病灶手術切除，次病灶也有較大風險（比如也考慮浸潤性了或都微浸潤性腺癌且隨訪有進展），但無法全部切除干凈時針對次病灶的權宜之計。這其實與SBRT的類似的。而對于多發的純磨玻璃結節，病理上可能為AAH、AIS或MIA以及浸潤性腺癌貼壁型的，因為危險性不大，尤其是亞厘米的純磨玻璃結節并不需過早干預處理，這是“與結節斗爭必除之而后快還是與疾病斗爭，對機體有危險時再干預”理念之爭。
1、冷凍消融：綜合一下，也就是“患者自愿接受的小于3厘米且病灶數在5個以下，無法耐受手術或其他消融措施的肺結節患者”。可見能手術并能耐受手術的，應該排除在消融適應證之外。
來源：《影像學引導下肺結節冷凍消融專家共識（2022版）》：
2、熱消融：基本可歸納為”心肺功能不能耐受手術或不愿手術、無法再次手術或手術反正切不光、證實惡性范疇或惡性可能性大“。
來源：《熱消融治療肺部亞實性結節專家共識（2021年版）》
1、周圍型GGN患者 ①因心肺功能差或高齡不能耐受手術切除；②拒絕行手術切除；③外科切除后又新出現的病灶或遺留病灶，患者無法耐受再次手術或拒絕再次手術；④多發GGN（先消融主病灶，其他病灶根據發展情況考慮再次消融）；⑤各種原因導致的重度胸膜粘連或胸膜腔閉鎖；⑥單肺（各種原因導致一側肺缺如）；⑦重度焦慮，經心理或藥物治療無法緩解。上述患者需經活檢病理證實為 AAH、AIS和MIA，對于周圍型GGN樣IAC患者要排除遠處轉移。 （這里有點困惑，因為病理診斷為原位癌或微浸潤性腺癌或不典型增生是需要標本全取材才能診斷的，不手術切下來，怎么能病理證實呢？）
2、臨床上常遇到幾種既拒絕活檢又拒絕手術的特殊患者 ①有高危因素，影像學上有惡性征象（如病灶≥15 mm、毛刺征、分葉征、胸膜凹陷、空泡征、血管集束征、動態觀察GGN增大、出現實性成分或實性成分增加等）；②雖然沒有高危因素，但是影像學上有惡性征象（如病灶>15 mm、毛刺征、分葉征、胸膜凹陷、空泡征、血管集束征、動態觀察GGN增大、出現實性成分或實性成分增加等）；③發現GGN后極度緊張和焦慮，經心理或藥物治療無法緩解。對于上述3種患者建議：首先多學科會診 （multidisciplinary team, MDT）共同討論做出初步診療意見，在MDT的基礎上與患者共同決策（shared decision making, SDM）制定最終診療意見。如果SDM意見是：“可不取病理直接消融或消融與活檢同步進行”，那么醫療人員和患者及其家屬（或監護人等）最終可按照SDM意見執行。SDM是指在進行醫療和護理決策時，醫務人員首先充分告知患者及其家屬（或監護人等）各種診療措施 的利弊、潛在的益處和風險，患者及其家屬（或監護人等） 通過權衡這些利弊，與醫務人員充分溝通，最后共同做出決策。
（六）手術、SBRT以及消融的綜合運用
我們以前幾天在公眾號分析過的多原發早期肺癌有5處病灶的為例來說明醫生與結友們該如何來權衡考慮，綜合運用相關局部治療手段。
患者女性， 68歲，北京人。發現肺部多發結節3個月。
右上后段病灶A：混合磨玻璃結節，邊緣有毛刺征，密度不均，輪廓清，考慮是惡性的，微浸潤性腺癌或浸潤性腺癌腺泡為主伴部分貼壁可能性大。
右肺上葉前段病灶B：混合磨玻璃結節，輪廓略糊，胸膜牽拉不厲害，但有血管穿行，中間有實性成分，磨玻璃部分密度雖不高，也有點糊，但總體看上去仍是像惡性的感覺，微浸潤性腺癌可能性大。
右肺下葉病灶C：此灶基本上實性，輪廓較清，收縮力不強，表面不光滑，也不平整，考慮浸潤性腺癌腺泡為主型。
右中葉病灶D：混合磨玻璃結節，輪廓略糊，瘤肺邊界不清，如果單這個病灶，且首次發現，可以先消炎治療后復查。但因有其他腫瘤的結節在，從一元論來考慮，此灶如果隨訪仍在不吸收，同樣是要考慮惡性的。慢性炎伴肺泡上皮增生或不典型增生可能性大，但也仍可能是微浸潤性腺癌的。
左下葉病灶E：靠肺門部近的，輪廓與邊界清楚的混合磨玻璃結節，磨玻璃成分相對來說還是占比較高，實性成分也不密實，大概也是浸潤性腺癌，腺泡與貼壁混合型，貼壁占比略高。
考慮思路：
1、能不能一網打盡：兩肺目前有5處病灶，最有風險的在左下葉靠肺門以及右下葉靠比較中間的部位，完整徹底的切除要右基底段或右下葉+左下葉切除。右上與右中風險較小的也考慮微浸潤性腺癌的可能，如同時處理，最保守的也要三處楔形切除。對于年近70的老人，這樣的創傷顯然有點大，即使分期手術了，術后生活質量會有影響，日常活動耐力受限；
2、會不會一直不進展或只處理最具風險的右下葉病灶：多發已經混合磨玻璃密度，右下的基本大部分實性，雖不太致密，但也已經具有一定危險性。短期隨訪再決定可以，長久不需要處理的概率幾乎沒有。估計近幾年均將進展。所以在不會太長的時間內是該干預處理的；
3、手術切哪幾處為宜：右上與右中的3處均靠邊緣，楔形切除沒有什么問題，右上前段的大概率也是能楔形切除的，真術前三維重建與術中探查后不能楔切也能行段切，肺功能影響不太大。關鍵是右下葉與左下葉的如何選擇，哪處行手術切除，哪處選消融或SBRT。個人的意見是左下更靠肺門部，傾向切肺葉，而消融或SBRT均可能對右側的更為適合。當然最后干預時需要相關專科的專家進行MDT討論，來決定選擇哪側非手術局部處理，而另一側手術。都不手術，兩側均SBRT或消融是否可以？手術一是更徹底，二是標本可送常規病理、免疫組化、基因檢測、MRD檢測、免疫PD1檢測等，從而提供更多術后如果需要輔助治療時的信息；
4、SBRT抑或消融處理右下病灶：按肺癌診療指南以及前文SBRT或SBRT+免疫治療的有關文獻，對于早期非小細胞肺癌，SBRT有更多的循證依據，而且指南也是1類推薦證據。個人意見是更傾向于選用立體定向放療的。三種局部處理的手段優先排序應該是：手術>SBRT>消融；
5、此例的個人考慮處理方案：（1）右下SBRT；（2）隨訪到左下有進展，比如密度增加或范圍擴大，或有血管進入增粗時考慮單孔左下葉切除并清掃淋巴結；（3）隨訪到右上葉或右中葉病灶有進展必該干預時行單孔胸腔鏡下右上與右中三處結節的楔形切除并行右側縱隔及肺門淋巴結采樣。術后視淋巴結情況，若真有轉移，按3期肺癌術后基因檢測后靶向治療或化療，或化療加免疫治療；
6、手術加SBRT處理了所有5處病灶后的后續考慮：當目前五處病灶均解決并沒有轉移征象或依據時，按時隨訪；當右下病灶有復發或活性增加（比如PET檢查）時可考慮再次手術（這種可能性小，因年紀較大，且左側下葉已經切除）或消融予以局部再次控制。真之后第三次復發時或許已經是N年以后的事了，到時候再看情況，也可再靶向治療或化療或化療加免疫治療或再次SBRT是否也有機會？當此五處均穩定，并沒有復發，但隨訪過程中再檢出新的病灶，則磨玻璃密度風險低只觀察隨訪，隨訪到有風險不處理要存在轉移風險，則考慮消融局部控制。預計這樣的觀察隨訪與處理后真再有問題也是5-10年后，到時候肺癌的診療體系、致病原因、醫患理念可能都會不同于目前，反正能熬就再熬著，活著就有希望！
感悟：
在本例中，因為多原發癌的分期是按每個病灶自己分，所以即使最后都是肺癌，也基本上都是1A期的。而SBRT在早期1A肺癌中的研究用到多原發早期肺癌中，針對單個病灶來講應該就是可以套用的。所以如果右下病灶行SBRT，效果是良好的。
而之所以以后仍左下考慮肺葉切除以及右上與右中的考慮楔形切除一來是由于能手術的病灶手術才是首選；二來有標本、有化驗，對后續的綜合治療能提供更多有用的信息。再后面有新檢出的可以考慮消融是因為估計不能再耐受更多次的手術切除或SBRT。
肺多原發癌越來越多，目前臨床上局部治療措施主要是手術、SBRT以及消融；全身治療措施主要是化療、靶向治療、免疫治療。外科醫生追求一把刀切凈病灶，或介入消融醫生追求一根針滅掉所有病灶，抑或放療科醫生追求反復的SBRT來治療多發結節都顯然不是科學的、合理的、優選的方案。更不要說原全用于晚期肺癌的靶向治療、化療或免疫治療這些全身性治療手段，延伸到早期多原發肺癌中的方案。
誰知道這些治療對機體長久的負面影響到底會如何？3年沒事，5年呢？10年呢？20年呢？多發磨玻璃結節的患者存活10年、20年應該會是普遍現象。因為臨床現在就有許多隨訪10來年都不進展或只有很小進展的。
所以我們要注意：一是干預時機的選擇，并不是越早越好，當病灶風險低時不必過于積極干預；二是如何綜合運用現有的手段真的需要一例一策，不同治療手段運用的時機、次序、用到哪個病灶上、后續如何安排等都要反復權衡利弊。總體上要考慮怎樣做既有利于控制病情、又能減少機體創傷、并關注到經濟成本的節約。這或許沒有標準答案，但醫者心中需要有天平，取舍與權衡是關鍵！
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