癌癥腫瘤康復-廣東愛硒健康管理有限公司官網免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）的應用在惡性腫瘤治療中展現出了不俗的治療效果，但是同時也伴隨出現了一系列不良反應[1]。免疫檢查點是指T淋巴細胞表達的抑制性受體，主要包括細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4（cytotoxic T lymphocyte antigen-4，CTLA-4）和程序性死亡蛋白-1（programmed death protein，PD-1）[2]。正常情況下機體通過識別免疫檢查點進而抑制T淋巴細胞的過度活化，阻斷異常的自身免疫反應。ICIs主要通過阻斷腫瘤細胞的免疫逃逸，恢復機體Ｔ淋巴細胞的抗腫瘤活性，進而提高抗腫瘤治療效果，延長腫瘤患者的生存期[3]。由于免疫檢查點抑制劑通過調動機體免疫系統殺傷腫瘤的作用機制，其抗腫瘤的同時可能會引發一些免疫相關不良事件（immune-related adverse events，irAEs）。雖然免疫治療相關性心臟疾病發生率不高[4]，但往往其導致的心臟疾病病情進展迅速，如若處理不及時，危及腫瘤患者生命安全，嚴重影響抗腫瘤治療進程，死亡率極高。
ICIs可引起多種心臟相關的irAEs，主要包括心肌炎、冠狀動脈血管病變、各類心律失常、心力衰竭和心包疾病等[5]。目前對免疫治療相關性心肌炎研究比較多，已經形成了ICIs相關心肌炎的診療指南[6]。針對冠狀動脈病變等其他心臟相關不良反應研究較少。然而，冠狀動脈相關的心血管事件在臨床工作中更為多見，關注免疫治療相關性冠狀動脈病變具有重要的臨床意義。在冠狀動脈病變的心血管事件中，免疫治療相關性急性冠脈綜合征更是因為發病急、對生命安全威脅大，更需要引起足夠的重視。
ICIs導致的冠狀動脈病變依據發病時程可分為急性冠脈綜合征和慢性冠狀動脈病變的急性進展。ICIs導致急性冠脈綜合征包括非ST段抬高、ST段抬高心肌梗死以及急性心絞痛。但是，如果患者在診斷腫瘤前沒有明確冠狀動脈病變，實際臨床工作中將很難區分是急性冠脈綜合征和慢性冠狀動脈病變的急性進展。無論是急性冠脈綜合征，還是慢性冠狀動脈病變的急性進展，導致的心血管動力學改變相似，因此實際臨床工作不用刻意進行區分。本文將著重針對ICIs治療引起的急性冠脈綜合征的研究進展進行整理。
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免疫檢查點抑制劑相關急性冠脈綜合征的發病率
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免疫檢查點抑制劑相關急性冠脈綜合征的發病機制
斑塊破裂和侵蝕是急性冠脈綜合征最常見的病理改變[12]。在急性冠脈綜合征患者中，效應T淋巴細胞活性較高，提示獲得性免疫失調機制可能在冠狀動脈不穩定中發揮重要作用。不穩定性斑塊可見大量T淋巴細胞和巨噬細胞的浸潤，T淋巴細胞分泌調節巨噬細胞活性的細胞因子，或者T淋巴細胞分化成具有組織損傷潛能的效應細胞[13]。自然殺傷T細胞具有促進無菌性炎癥的特性和直接導致血管損傷的能力。ICIs治療的機制是調動機體的免疫細胞活性進而殺傷腫瘤，因此ICIs治療機體免疫系統活躍，具有一定的促進斑塊形成或引起斑塊破裂的作用。
此外，有研究顯示ICIs治療可引起血脂異常[14]。曾有報道指出血脂異常是最常見的ICIs相關心血管不良事件。ICIs治療引起血脂異常，而血脂異常本身可加速動脈粥樣硬化斑塊的進展，誘發急性冠脈綜合征的發生。冠狀動脈痙攣也被認為是ICIs治療后發生急性冠脈綜合征的原因。有病例報道PD-1抑制劑治療后誘導冠狀動脈痙攣，動態心電圖記錄提示存在明顯的心肌缺血改變，在給予單硝酸異山梨酯和地爾硫?等抗痙攣藥物治療后癥狀好轉，提示ICIs治療后的冠脈痙攣可能是引起急性冠脈綜合征的原因之一[15]。但究其分子機制尚不清楚，可能與ICIs治療后引起的全身炎癥反應綜合征有關。
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免疫檢查點抑制劑相關急性冠脈綜合征的臨床表現及診斷
ICIs相關急性冠脈綜合征的臨床表現與普通急性冠脈綜合征相似。腫瘤患者出現ICIs相關急性冠脈綜合征的主要表現為胸痛和呼吸困難，但部分患者可無任何臨床癥狀，僅通過影像學檢查結果發現。冠狀動脈造影見冠狀動脈明顯狹窄或閉塞是診斷ICIs相關急性冠脈綜合征的“金標準”[16]。ICIs相關急性冠脈綜合征患者心電圖檢查可見動態改變，比如出現多個導聯ST段壓低或抬高、Ｔ波倒置和/或病理性Q波形成等。或者超聲心動圖和心臟增強磁共振有新發室壁運動異常。實驗室檢查可見心臟損傷標志物肌鈣蛋白伴或不伴肌酸激酶、肌酸激酶同工酶升高，部分患者可出現血腦鈉肽升高[17]。
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免疫檢查點抑制劑相關急性冠脈綜合征的預測指標
至今尚無有效預測ICIs治療導致的急性冠脈綜合征的標志物。前期有研究顯示血清可溶性PD-L1水平升高反映了心肌和血管的炎癥[18]。一項研究分析了血清中PD-L1的表達水平在冠心病患者中的差異，數據顯示急性冠脈綜合征患者中血清可溶性PD-L1較非急性冠脈綜合征患者升高[19]。但是該項研究并非針對腫瘤患者，至于血清可溶性PD-L1水平是否可以預測腫瘤患者對ICIs治療導致的急性冠脈綜合征，仍待進一步研究。還有研究者指出ICIs治療后的急性冠狀動脈綜合征可能提示腫瘤患者對ICIs具有很好的治療效果[20]。臨床上，抗腫瘤治療過程中密切關注患者的臨床癥狀及體征，也有助于盡早發現ICIs相關急性冠脈綜合征。
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免疫檢查點抑制劑相關急性冠脈綜合征的處理原則
當腫瘤患者出現ICIs治療相關急性冠脈綜合征后，一般建議停用ICIs，積極治療急性冠脈綜合征。ICIs相關急性冠脈綜合征患者經冠狀動脈造影證實為冠狀動脈嚴重狹窄導致的急性冠脈綜合征后，如無絕對手術禁忌證，可行經皮冠狀動脈介入治療支架植入術，術后應給予雙聯抗血小板治療[17]。腫瘤患者一般不推薦行溶栓術。無論采取侵入性治療還是非侵入性治療，口服抗血小板治療和腸外抗凝劑均是急性冠脈綜合征患者的推薦初始治療方案。需要注意的是雖然腫瘤患者多表現為高凝狀態，抗血小板或抗凝治療相對來說比較安全，但是腫瘤治療方案多為聯合用藥，需要嚴格評估靶向抗血管藥物的應用指征，避免出血風險。他汀類藥物具有穩定斑塊的作用，建議ICIs治療后急性冠脈綜合征患者應用。有研究提示ICIs治療引起的動脈粥樣硬化斑塊進展，予他汀類藥物治療后可出現一定程度的逆轉。雖然血脂異常也是急性冠脈綜合征的危險因素，但是強化降脂在急性冠脈綜合征治療中的效果尚不十分明確。其他如血管緊張素轉化酶抑制劑、β受體阻滯劑等藥物可根據患者癥狀聯合應用。如果僅是血管痙攣，而非血管狹窄導致的心絞痛，可給予硝酸鹽類藥物治療。
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總結
ICIs的應用為腫瘤患者帶來療效的同時，也帶來了許多相關不良反應。ICIs治療過程中及時監測和處理，是提高急性冠脈綜合征診治及延長腫瘤患者生存的關鍵因素之一。雖然ICIs治療相關急性冠脈綜合征發病率不高，但是因其死亡風險高，需要給予足夠的重視。
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