2023 WCLC | 探索間皮瘤與胸腺癌的治療更優選擇

研究背景

Anetumab ravtansine是一種IgG1抗體-藥物偶聯物，可識別間皮素，并與強效微管抑制劑DM4結合。間皮素是一種細胞表面糖蛋白，正常穩態下幾乎僅表達于間皮細胞，常過度表達于胸膜間皮瘤。該研究旨在評估anetumab ravtansine與PD-1抑制劑帕博利珠單抗聯合用藥的安全性，以及對比該聯合用藥治療胸膜間皮瘤患者與單用帕博利珠單抗治療的有效性。

研究方法

I期研究的入組標準僅限于上皮樣間皮瘤患者，II期研究的入組標準為間皮素表達≥30%的腫瘤患者。I期研究為anetumab ravtansine（6.5 mg/kg，靜脈注射，每3周1次）和帕博利珠單抗（200 mg，靜脈注射，每3周1次）聯合用藥的安全導入期，II期研究則將入組患者隨機分組為anetumab ravtansine和帕博利珠單抗聯合用藥組，以及單用帕博利珠單抗組。患者此前至少接受過一線治療。I期研究的主要終點為安全性，II期研究的主要終點為基于胸膜疾病的改良標準的緩解率（RR）。由于主要評估終點不同，I期研究階段無需患者存在可測量的疾病，II期研究階段則要求患者必須存在可測量的疾病。

研究結果

I期的安全性導入研究中，12例患者中只有1例患者觀察到劑量限制毒性（DLT）。由于未觸發劑量減少規則，隨機分組階段隨即開始。18例患者接受anetumab ravtansine和帕博利珠單抗聯合治療，17例患者接受帕博利珠單抗單獨治療。在I/II期階段的所有患者中，由于疾病的快速進展發生了1例4級事件（中性粒細胞減少）和1例5級事件。

II期研究中，聯合用藥組 [2例部分緩解（PR），11%] 和單用帕博利珠單抗組（1例PR，6%）之間的RR無顯著性差異（p=0.28）。聯合用藥組的疾病穩定率（SDR）為50%，單用帕博利珠單抗組的SDR為29%。聯合用藥組的中位無進展生存期（PFS）為12.2個月 [95%CI，5.1-不可評估（NE）]，單用帕博利珠單抗組的PFS 為3.9個月（95%CI，2.1-NE；HR 1.8，p=0.020）。

研究結論

在帕博利珠單抗中加入anetumab ravtansine不會導致顯著的DLT。接受anetumab ravtansine和帕博利珠單抗聯合治療或單用帕博利珠單抗治療的患者的RR無顯著性差異。帕博利珠單抗治療胸膜間皮瘤的RR低于先前報道的RR。與單用帕博利珠單抗相比，接受聯合用藥的患者獲得SDR和中位PFS在數值上更高，但在統計學上無顯著性差異，可能與樣本量小于計劃有關。

研究背景

有研究發現，負載多種腫瘤相關抗原組成的裂解物自體DC（MesoPher）在不可切除胸膜間皮瘤（UPM）患者中具有促進免疫刺激反應并誘導T細胞啟動的臨床活性。DENIM試驗是一項在UPM患者中進行的隨機III期研究，對比了MesoPher作為一線化療完成后的維持治療與最佳支持治療（BSC）的療效。

研究方法

入組患者接受鉑/培美曲塞4-6個周期的化療后無進展，化療結束后的9-13周內開始接受MesoPher治療，每2周接受1劑MesoPher注射，共3劑。若患者病情穩定或部分/完全緩解，則在第18周和第30周再注射2劑作為加強維持。自隨機分組時開始計算總生存期（OS）。以組織學類型和研究中心作為分層因素，對OS的Kaplan-Meier生存曲線進行比較。

研究結果

DENIM研究招募了4個研究中心的176例患者。基線特征平衡良好。患者的中位年齡為69歲（38-82歲），84.1%的患者為上皮樣病變，9.1%為雙相病變，6.3%為肉瘤樣UPM。65例（36.9%）患者的體能狀態（ECOG）評分為0，110例（62.5%）患者的ECOG評分為1。所有患者均成功接種疫苗。82例患者接受了至少1劑MesoPher。從最后一個化療周期開始到第一次注射的中位時間為11.6周。中位隨訪時間為15個月（120例死亡）。MesoPhe治療安全且耐受性良好。MesoPhe組的中位OS為16.8個月，BSC為18.2個月（p=0.62）。兩組18個月時的生存率分別為43%和51%。MesoPher組患者在第6周的疾病控制率（DCR）顯著較高（56.8% vs 39.8%，p=0.02），但兩組的PFS無顯著性差異（5.4 vs 3.2個月，p=0.60）。66%的MesoPhen組患者由于早期進展而疫苗接種未超過3次。對于低疾病負擔且ECOG=0的患者亞組，MesoPher組的PFS幾乎是BSC組的2倍（8.8 vs 4.8個月）。免疫監測顯示MesoPher誘導CD4+T細胞的Ki67上調。CD4+效應細胞和中央記憶細胞的Ki67表達絕對增加與PFS相關。進展后治療主要為單藥PD-1抑制劑（58.0%，n=102）。PD-1治療在BSC組中的開始時間更早。

研究結論

DENIM研究未能顯示MesoPher 的OS增長。化療和MesoPher治療之間的長時間間隔可能導致大多數患者在前3次MesoPhe治療之前或期間已出現疾病進展，從而阻止誘導有效的免疫反應。與早期的MesoPher研究相比，由于隨機化和額外的無菌檢測，導致該間隔時間延長。疾病負擔低且ECOG=0的患者接受MesoPhe治療的療效優于BSC治療，MesoPher誘導增殖性CD4+T細胞的增加也與PFS相關。對照組的OS比歷史數據預期的要長，這可能與PD-1抑制劑的高二線治療率相關。

研究背景

胸腺癌（TC）是一種罕見的高度侵襲性腫瘤，預后不良。目前，免疫檢查點抑制劑（ICIs）治療TC療效的數據有限，ICI聯合鉑類化療一線治療療效的數據也較為罕見。研究者進行了一項真實世界的回顧性研究，以評估ICIs聯合化療對比化療在晚期TC患者一線治療中的療效和安全性。

研究方法

本回顧性研究納入了接受PD-1抑制劑聯合化療或單獨化療作為一線治療的晚期TC患者。對生存結果、療效和安全性進行調查。研究的主要終點為PFS。次要終點包括客觀緩解率（ORR）、DCR和不良事件（AE）。

研究結果

該研究納入了2018年2月至2023年2月期間診斷為晚期TC的48例患者，其中29例接受了鉑基化療（PBC），19人接受了ICIs聯合PBC治療。基線時的中位年齡為54歲，62.5%為男性，79.2%為鱗狀細胞癌。ICIs聯合PBC組的中位PFS長于PBC組（6.97 vs 4.43個月，P=0.007），ICIs聯合PBC組的DCR為89.47%，PBC組的DCR為72.41%（P>0.05）。多因素分析顯示，乳酸脫氫酶（LDH）水平與較長的PFS獨立相關（HR 0.25；195%CI，0.08-0.75；P<0.013）。ICIs聯合PBS組的12例（63.16%）患者和PBC組的20例（68.97%）患者發生任何級別的治療相關不良事件（TRAE）。最常見的≥3級TRAE為中性粒細胞減少癥和貧血。2例（10.53%）患者出現免疫相關不良事件（irAE），均為1級甲狀腺功能減退癥。ICIs聯合PBC組未觀察到3-4級irAE。

研究結論

該回顧性研究表明，在以鉑類藥物為基礎的化療中加入ICIs可以延長TC患者的PFS，并具有可耐受的安全性，對此有必要進行更大規模的前瞻性隨機研究。

參考文獻：

1. A.S. Mansfield, et al. Phase 1/2 Randomized Trial of Anetumab Ravtansine and Pembrolizumab Compared to Pembrolizumab for Pleural Mesothelioma – NCT03126630. WCLC 2023 OA02.04.

2. J.G.J.V. Aerts, et al. Dendritic Cell Immunotherapy Versus Best Supportive Care as Maintenance Treatment in Patients with Pleural Mesothelioma. WCLC 2023 OA02.05.

3. x. hou, et al. First-line PD-1 Inhibitor plus Chemotherapy versus Platinum-based Chemotherapy for Patients with Advanced Thymic Carcinoma. WCLC 2023 MA08.08.