最近我們癌度寫了幾篇胰腺癌的稿件，癌度胰腺癌的病友群大家討論的也比較熱烈，我們也非常希望給到大家一些最新的治療線索，今天的稿件是最近兩篇文獻的相關研究，當然這些文獻專業性非常強，咱們只需要明白相關的結論和重點思路即可。

今天的這兩個研究重點是他們將最近的一款KRAS基因靶向藥MRTX1133和免疫治療結合起來了，這樣可以達到更好的療效，延緩腫瘤的復發。我們知道盡管免疫檢查點抑制劑在很多實體瘤里獲得了進展，但是免疫檢查點抑制劑對胰腺癌是沒啥好辦法，迄今為止的臨床試驗未能發現患者能獲益。這主要是胰腺癌具有獨特的腫瘤微環境，這種微環境會對免疫系統產生抑制，而且也缺乏腫瘤浸潤效應T細胞。

另外一個事兒是胰腺癌90%是KRAS基因突變，當然大部分的KRAS基因突變是G12D位點（占比40%），這就導致目前KRAS基因的靶向藥AMG510這種是沒啥療效的。但是最近研究者發現了MRTX1133，癌度之前有文章介紹過這款藥，大家可以在微信公眾號搜索文章找到這篇文章。今天的內容重點是對KARS基因進行抑制，可以改善胰腺癌的腫瘤微環境，進而讓免疫治療獲得益處。真正起到協同作用。

一、KRAS基因靶向藥和免疫治療協同作用

上面提到的MRTX1133這款藥，盡管最初在動物模型里很成功，但是最后腫瘤還是會又長起來了。所以就需要新的辦法。一項美國德克薩斯大學MD安德森癌癥中心的研究發現，胰腺癌的KRAS基因其實具有特別的作用，然后他們就琢磨出了一套新的治療方法——那就是將KRAS基因G12D的靶向藥和免疫檢查點抑制劑相互結合，這種治療可以實現持久的腫瘤消除。并且能顯著改善臨床前模型動物的生存結果，從而他們啟動了一期臨床試驗。

這個內容信息同時發布在兩篇學術期刊，分別是《Developmental Cell》和《Cancer Cell》，有一定英文閱讀能力的病友可以下載來閱讀。關鍵的發現是為何KRAS基因的靶向藥單一療法不能完全消除腫瘤，因為需要調動人體的免疫系統來預防復發。

抑制KRAS基因可以改善腫瘤微環境

具體的機制就是通過KRAS基因的靶向藥MRTX1133來激活癌細胞死亡所需要的Fas通路，這會導致腫瘤中免疫T細胞數量增多，骨髓細胞數量減少。也就是說明通過靶向藥抑制KRAS基因，可以改善免疫治療所需的微環境。研究人員將各種免疫檢查點抑制劑與MRTX1133相互結合，結果就可以實現腫瘤持續消退，增強了癌細胞清楚能力并改善了生存結果。研究者表示：“KRAS基因抑制劑有效，但是單一療法只能發揮局限作用，通過將KRAS抑制劑與免疫療法相結合來利用免疫系統，能夠充分發揮這些藥物的作用，并在模型動物展現出最佳的生存效益。”

二、討論和啟示

大家看到這里可能又要說怎么又是動物學試驗，怎么不是人體臨床試驗，怎么沒寫到指南里，怎么我的主治醫生根本不知道這個事兒。但是對胰腺癌患者來說，大家沒時間等到這些。既然全球排名第一的MD安德森已經開展了臨床試驗，那么有條件的患者可以去爭取參加臨床試驗。從下圖的說明來看，似乎所有KRAS基因G12D都可以申請，大家可以打下圖的電話咨詢。

MD安德森臨床試驗招募公示

大部分患者是沒有條件能參加入組國外的臨床試驗的，所以這些病友該怎么辦呢？我們也沒辦法。如果說極度冒險的話，您可以嘗試去弄MRTX1133這種藥（目前估計都是科研用的原料藥），您還可以使用目前已經上市的PD-1抑制劑，在如果目前所有的胰腺癌治療手段都用過之后，也許這篇文章的信息和知識能夠給您一些啟發，當然也不建議病人體質太差的時候考慮這個組合，因為人體免疫檢查點抑制劑已經那個時候起不到什么效果了。

上面的信息只是知識和信息分享，不構成醫療治療建議。此外比較尷尬的是我們在文獻沒找到研究者究竟用的是什么免疫檢查點抑制劑（能力所限），估計比較知名的PD-1帕博利珠單抗、納武利尤單抗會涉及在這個研究，也希望細心和喜歡研究的病友閱讀找出相關信息并留言分享給大家。

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參考文獻：

1、Raghu Kalluri, et al., Elimination of oncogenic Kras in genetic mouse models eradicates pancreatic cancer by inducing Fas-dependent apoptosis by CD8+ T cells, Developmental Cell (2023).

2、Krishnan K. Mahadevan, et al., KRASG12D inhibition reprograms the microenvironment of early and advanced pancreatic cancer to promote FAS-mediated killing by CD8+ T cells, Cancer Cell (2023).

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