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導讀：近日，Journal of Clinical Oncology發布了entrectinib在c-ros原癌基因１酪氨酸激酶（ROS1）融合陽性非小細胞肺癌（NSCLC）中的3項I期或II期臨床試驗（ALKA-372-001、STARTRK-1和STARTRK-2）的最新綜合分析結果。結果顯示，entrectinib在這類患者中的整體療效顯著[客觀緩解率（ORR）達67.1%，中位緩解時間（DoR）為15.7個月]，基線可測的中樞神經系統（CNS）轉移患者的顱內ORR達到79.2%。
前言
ROS1基因重排是NSCLC的致癌驅動因素。ROS1融合發生在1%-2%的NSCLC中，高達40%的ROS1融合陽性的轉移性NSCLC患者在診斷時有CNS轉移。因此，為了最大限度地提高療效，新的靶向藥物必須在CNS中表現出活性。
小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI）entrectinib是靶向ROS1的有效抑制劑，可穿過血腦屏障并在CNS中保持活性。
研究方法
該研究納入了局部晚期或轉移性ROS1融合陽性NSCLC患者，這些患者伴或不伴有CNS轉移。受試者每日口服entrectinib≥600 mg，在較長的隨訪時間中評估療效。該研究設立采用盲法獨立中心評價（BICR）的ORR和DoR為共同主要終點。次要終點包括無進展生存期（PFS）、總生存期（OS）、顱內ORR、顱內DoR、顱內PFS和安全性。
研究結果
綜合療效評估人群包括161例隨訪超過6個月的患者，其中入組STARTRK-2研究受試者145例，STARTRK-1研究受試者7例，ALKA-372-001研究受試者9例。中位隨訪時間為15.8個月（IQR，10.4-22.9），中位治療時間為10.7個月（IQR，6.4-17.7）。
1. 整體療效
BICR評估顯示，多數患者的目標病灶縮小，108例患者獲得了明確的客觀緩解（ORR為67.1%，95% CI，59.3-74.3）；14例獲得完全緩解（CR，8.7％），94例獲得部分緩解（PR，58.4%），另有14例患者（8.7%）病情穩定（圖1；表1）。此外，緩解發生時間較早，中位緩解時間為0.95個月（范圍為0.7-26.6個月）。
圖1 entrectinib治療ROS1融合陽性NSCLC患者的最佳療效瀑布圖
表1 ROS1融合陽性NSCLC患者的總體療效
在所有緩解者中，12個月的DoR率為63%（中位DoR為15.7個月；95% CI，13.9-28.6）。在總體人群中， 12個月PFS率為55%， 中位PFS為15.7個月（95% CI，11.0-21.1）。
2. 亞組患者療效
在基線合并CNS轉移的24例患者中，顱內ORR為79.2%（n=19；95% CI，57.9-92.9；表2；圖1C），包括3例（12.5%）獲得顱內CR的患者。在24例CNS轉移灶可測量或不可測量的客觀緩解患者中，顱內緩解的中位時間為0.95個月（范圍0.7-6.4）；且緩解持久，12個月顱內DoR率為55.0%（表2）。
表2 基線時存在CNS轉移的ROS1融合陽性NSCLC患者的顱內療效
在CNS轉移灶可測量或不可測量的患者中，中位顱內PFS為8.3個月（95% CI，6.4-15.7），12個月PFS率為44%（表2）。在開始entrectinib治療前至少6個月未接受腦放療的患者中，顱內ORR為46.2%（95% CI，26.6-66.6）；在過去6個月內接受腦放療的患者中，顱內ORR為60.0%（95% CI，36.1-80.9）。
3. 安全性
不良事件與此前報告一致，并未發現新的安全信號。大多數不良事件等級較低，易于管理。196例患者（93.3%）報告了任何級別的治療相關不良事件（TRAE）；幾乎所有的TRAE嚴重程度都是1-2級，最常見的是味覺障礙（42.9%）、頭暈（34.3%）和便秘（31.4%）。最常見的3級TRAE是體重增加（8.1%）、ALT升高（3.3%）和腹瀉（2.9%）。7例患者（3.3%）出現4級TRAE；無5級TRAE發生。Entrectinib的停藥率較低，高劑量強度表明，任何劑量調整對總體暴露的影響都很小，大多數患者接受了計劃的全部劑量。
討論與結論
這一更新的綜合分析是針對局部晚期或轉移性ROS1融合陽性NSCLC患者的規模最大的前瞻性試驗，并證實了entrectinib在整體人群和CNS轉移患者中的強活性。這項研究的總體ORR為67.1%；大多數緩解發生在治療的第4周（即第一次評估時），且持久緩解（12個月DoR率為63%）。在基線時具有可測量CNS轉移病灶的患者中，顱內ORR為79.2%。
對于基線時不存在CNS轉移的患者，治療期間沒有被要求進行腦部掃描，但根據臨床指征進行了掃描。因此，這些患者的CNS進行性疾病只能通過研究者自行決定進行的常規掃描或通過提示CNS疾病癥狀的掃描來檢測。研究者認為，盡管這一探索性終點的數據必須謹慎解釋，但其暗示了entrectinib的潛在CNS保護作用。
在開始entrectinib治療前6個月未接受腦放療的患者中，顱內ORR為46.2%，證實顱內療效并非歸因于放療對腦部病變大小的殘留影響。研究者認為，由于其他可用ROS1抑制劑的顱內活性的有力證據有限，而高達40%的ROS1融合陽性轉移性NSCLC患者在基線時患有中樞神經系統疾病，因此該綜合分析中entrectinib顯示的顱內獲益具有特殊的臨床意義。
在這項分析中，entrectinib的總體ORR（67.1%）與其他ROS1抑制劑一致，但考慮到研究人群之間的固有差異，應謹慎考慮交叉試驗的比較。總之，在這項受試者更多且隨訪時間更長的更新分析中，entrectinib繼續顯示出對ROS1融合陽性NSCLC患者的高度臨床益處，尤其是對基線時存在CNS轉移的患者。
參考文獻：Dziadziuszko R, Krebs MG, De Braud F, et al. Updated Integrated Analysis of the Efficacy and Safety of Entrectinib in Locally Advanced or Metastatic ROS1 Fusion-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2021 Mar 1: JCO2003025.
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