一文盤點 | 三陰性乳腺癌免疫治療研究進展

三陰性乳腺癌(TNBC)是指雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)、人表皮生長因子受體-2(HER-2)表達均為陰性的一類乳腺癌，占所有乳腺癌患者的15％-20％，這類乳腺癌的惡性程度高、腫瘤侵襲性強、預后較差。轉移性TNBC（mTNBC）的治療通常以化療為主，但患者生存獲益有限。

多種實體瘤的臨床研究均證實免疫治療可有效延長患者生存，這種治療方式也有望為TNBC患者提供更多的治療選擇。與其他亞型的乳腺癌相比，TNBC免疫原性更強，如腫瘤突變負荷大、腫瘤浸潤淋巴細胞(TILs)更多、程序性細胞死亡配體1(PD-L1)表達水平更高，提示TNBC更有可能從免疫治療中獲益。

TNBC免疫治療的大幕徐徐拉開，近年來已開展了多項TNBC免疫治療相關的研究。PD-1/PD-L1在TNBC免疫治療的探索已初露曙光，逐漸成為早期TNBC新輔助/輔助治療和mTNBC一線治療的重要方案。

早期TNBC

新輔助治療

病理學完全緩解（pCR）與TNBC新輔助治療結局相關。在新輔助治療后，達到pCR的TNBC患者臨床獲益明顯。以紫杉醇和蒽環類為基礎的新輔助治療方案的pCR率為40%，添加鉑類藥物可使pCR率提高到50%-55%。個體患者數據的薈萃分析顯示，新輔助化療后pCR率提高與長期無事件生存（EFS）和總生存（OS）的獲益增加有關。

Ib期臨床試驗KEYNOTE-173研究評估了PD-1抑制劑帕博利珠單抗聯合化療在TNBC新輔助治療中的安全性和初步抗腫瘤活性。結果顯示，無論是否聯合卡鉑，帕博利珠單抗新輔助治療對局部晚期TNBC患者都具有令人鼓舞的抗腫瘤活性，且不會增加嚴重毒性作用。

II期臨床試驗I-SPY2研究證實，與單純化療相比，帕博利珠單抗聯合新輔助化療可明顯改善TNBC患者的pCR率。

KEYNOTE-522是一項探索帕博利珠單抗聯合化療序貫帕博利珠單抗的治療方案對早期TNBC患者治療療效的Ⅲ期臨床研究。結果顯示，無論是在總體人群還是PD-L1+/-人群，含鉑化療聯合帕博利珠單抗新輔助方案較化療能夠顯著提高pCR率。在帕博利珠單抗新輔助治療后的輔助治療階段，繼續使用帕博利珠單抗較安慰劑能夠提高EFS率。

然而在III期臨床試驗NeoTRIPaPDL1研究中，與單用新輔助化療相比，在新輔助化療的基礎上加入PD-L1抑制劑阿替利珠單抗未能顯著提高TNBC患者的pCR率。

“山重水復疑無路，柳暗花明又一村”，2020年IMpassion031研究結果重磅出爐，力證阿替利珠單抗在TNBC新輔助治療中的優勢。該研究是一項多中心、隨機、雙盲的Ⅲ期臨床研究，旨在評估阿替利珠單抗聯合化療在早期TNBC新輔助治療中的療效和安全性。

結果顯示，意向性治療（ITT）人群中阿替利珠單抗聯合化療組較對照組pCR率提高了16.5%（57.6% VS 41.1%，P=0.0044），PD-L1陽性患者與ITT人群pCR獲益一致（68.8% vs 49.3%，P=0.021）；即使是PD-L1陰性患者，其pCR率仍然有獲益的趨勢（47.7% vs 34.4%）。

阿替利珠單抗在IMpassion031研究和NeoTRIPaPDL1研究中取得了不同的結果，究其原因可能與入組人群病理特征、PD-L1檢測手段以及配伍方案等因素有關。總而言之，KEYNOTE-522研究和IMpassion 031研究證實了免疫檢查點抑制劑在TNBC新輔助治療中的價值。

輔助治療

帕博利珠單抗在早期TNBC輔助治療中的作用已在KEYNOTE-522研究中得到初步驗證。目前輔助治療領域正在進行的臨床研究包括SWOG S1418/NRG BR006(NCT02954874)研究、IMpassion030(NCT03498716)研究等。

晚期或轉移性TNBC

免疫單藥

PCD4989g是一項小樣本量Ⅰ期單臂臨床研究,旨在評估阿替利珠單抗在晚期或轉移性實體瘤和血液腫瘤中的安全性和抗腫瘤活性。結果表明，對于晚期或轉移性TNBC患者，阿替利珠單抗單藥一線治療耐受性良好、臨床獲益持久，尤其是對于腫瘤免疫細胞浸潤較高的患者。

KEYNOTE-012研究是一項多中心、非隨機Ib期研究，旨在評估帕博利珠單抗單藥治療晚期PD-L1陽性TNBC、晚期胃癌、晚期膀胱上皮癌和晚期頭頸部癌癥患者的安全性及抗腫瘤活性。結果顯示，在27例療效可評估的TNBC患者中，客觀緩解率（ORR）為18.5%，包括1例（3.7%）完全緩解和4例（14.8%）部分緩解。中位無進展生存期（PFS）和中位OS分別為1.9個月和11.2個月。最常見的治療相關不良事件（TRAE）包括關節痛、疲勞、肌痛和惡心等。

II期臨床試驗KEYNOTE-086研究進一步評估了帕博利珠單抗單藥治療mTNBC患者的療效和安全性。結果顯示，A隊列（帕博利珠單抗單藥治療經治的mTNBC患者）的ORR僅為5.3%。B隊列（帕博利珠單抗單藥一線治療PD-L1陽性mTNBC患者）的ORR達到21.4%。兩隊列中位PFS和中位OS分別為2.1個月和18.0個月。最常見的TRAE包括疲勞、惡心和腹瀉。

然而遺憾的是，在隨機III期臨床試驗KEYNOTE-119研究中，與單藥化療相比，在先前接受過治療的mTNBC患者中，帕博利珠單抗單藥治療并未顯著改善ORR、PFS以及OS。但在這些療效終點中，隨著腫瘤PD-L1表達增加，帕博利珠單抗治療效果的改善得以維持。

免疫聯合

免疫單藥治療在TNBC中的探索結果并不令人滿意，而將免疫檢查點抑制劑與更多治療手段的聯合是值得關注的治療思路。

GP28328(NCT01633970)是一項探索阿替利珠單抗聯合白蛋白紫杉醇在晚期TNBC中的安全性和療效的多中心Ib期臨床研究。結果顯示，總體人群ORR為39%，接受一線治療的患者和PD-L1陽性的患者可獲得更高的ORR（無統計學意義）。

總體人群中位PFS和中位OS分別為5.5個月和14.7個月。73%的患者出現3~4級AE，主要為中性粒細胞減少、疲勞、脫發和腹瀉。該研究顯示，阿替利珠單抗聯合白蛋白紫杉醇具有可接受的安全性和耐受性，以及良好的抗腫瘤活性。

IMpassion130研究是首個免疫治療在晚期TNBC的Ⅲ期臨床研究中取得陽性結果的臨床試驗。該研究旨在評估阿替利珠單抗+白蛋白紫杉醇對比安慰劑+白蛋白紫杉醇一線治療不可切除局部晚期或轉移性TNBC患者的療效與安全性。

結果顯示，在ITT人群中，阿替利珠單抗組對比安慰劑組PFS顯著延長，兩組中位PFS分別為7.2個月和5.5個月（P=0.0025）；尤其在PD-L1陽性患者中，兩組中位PFS分別為7.5個月和5.0個月（P<0.0001），提示PD-L1陽性患者從阿替利珠單抗聯合白蛋白紫杉醇方案中的獲益更大。

OS數據方面，在PD-L1陽性患者中，阿替利珠單抗組的中位OS為25個月，較安慰劑組（中位OS為18個月）達到了7個月的顯著改善，且安全性可控。

IMpassion131研究是一項評估阿替利珠單抗聯合紫杉醇一線治療不可切除局部晚期或轉移性TNBC的國際多中心III期臨床試驗。研究設計基本與IMpassion 130研究類似，主要區別在于化療藥物的不同，一個是白蛋白紫杉醇，另一個是紫杉醇。

與IMpassion130研究不同的是，IMpassion131研究未能獲得預期結果：與安慰劑組相比，阿替利珠單抗組未能顯著改善PFS；此外，無論是在PD-L1陽性人群還是在總人群中，中期OS結果都更支持紫杉醇和安慰劑的組合。

這也提示我們，TNBC群體存在較大的異質性，免疫治療聯合化療仍面臨很多挑戰，如何選擇免疫治療的最佳聯合拍檔和優勢獲益人群，還值得我們進一步探索。

KEYNOTE -355研究是一項雙盲、隨機對照、多中心的III期臨床試驗，旨在評估帕博利珠單抗+化療對比安慰劑+化療用于初治的局部復發不可手術或轉移性TNBC的療效和安全性，該研究也到達了主要研究終點。

結果顯示，對于PD-L1陽性[綜合陽性評分(CPS)≥10]的人群，帕博利珠單抗組PFS顯著延長（9.7 vs 5.6個月, P=0.0012）；而對于CPS≥1的人群，帕博利珠單抗組的PFS雖有延長（7.6 vs 5.6個月），但未達統計學差異。

根據CPS的界值不同，亞組分析還發現，帕博利珠單抗聯合化療在CPS≥20的人群中獲益最為顯著，其他依次為CPS≥10的人群和CPS≥1的人群。帕博利珠單抗+化療組耐受性良好，沒有發現新的安全性問題。

除了與化療同步聯合之外，其他的免疫聯合治療方式也值得探索。II期 TOPACIO試驗旨在評估PARP抑制劑尼拉帕利聯合帕博利珠單抗在晚期或轉移性TNBC中的療效和安全性。

結果顯示，在47例療效可評估的患者中，10例患者達到客觀緩解（21％; 90％CI，12％-33％），23例患者獲得疾病控制（49％; 90％CI，36％-62％）。≥3級TRAE主要為貧血、血小板減少癥和疲勞。無論BRCA突變狀態如何，尼拉帕利聯合帕博利珠單抗在晚期或轉移性TNBC患者中均顯示出有潛力的抗腫瘤活性，且具有較好的安全性。

II期COLET研究探索了MEK抑制劑cobimetinib聯合阿替利珠單抗和紫杉烷的三藥方案一線治療局部晚期或轉移性TNBC患者的療效和安全性。結果顯示，該三聯方案僅表現出適度的臨床緩解，且在PD-L1陽性人群中更明顯。Cobimetinib聯合阿替利珠單抗和紫杉醇組的ORR為34.4％；cobimetinib聯合阿替利珠單抗和白蛋白紫杉醇組的ORR為29.0％；兩組中位PFS分別為3.8個月和7.0個月。

目前乳腺癌疫苗聯合PD-1 / L1抑制劑的多項臨床試驗也正在招募TNBC患者，例如PVX-410疫苗（NCT03362060，NCT02826434），葉酸受體α疫苗（NCT03012100）和新腫瘤抗原疫苗（NCT03199040，NCT03606967）。此外，免疫抑制劑聯合溶瘤病毒（NCT03004183）和過繼細胞療法（TIL轉移和CAR-T）的一些研究（NCT04111510，NCT02792114）也正在開展中。

免疫檢查點抑制劑的應用開創了TNBC治療的新紀元，我們對此寄予厚望，但同時我們也要清醒地認識到，還有許多問題懸而未決。進一步了解腫瘤與人體免疫系統之間的相互作用，有助于探索更加有效的針對TNBC的免疫治療方案，從未使TNBC的治療迎來新的突破。

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參考文獻：

[1]Kwapisz D . Pembrolizumab and atezolizumab in triple-negative breast cancer[J]. Cancer Immunology and Immunotherapy, 2020(Suppl 5):1-11.

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