中國之聲 | 國產PARP抑制劑用于鉑敏感復發性卵巢癌后線治療，ORR達69.9%

包括中國在內的很多國家和地區尚無有效的PARP抑制劑可用于BRCA突變復發性卵巢癌的后線治療。在一項I期研究中，PARP抑制劑fluzoparib在晚期卵巢癌尤其是鉑敏感卵巢癌中顯示出有潛力的抗腫瘤活性和可接受的安全性。由中國醫學科學院腫瘤醫院的吳令英教授牽頭的一項II期研究，探索了fluzoparib用于至少經兩線治療后進展、胚系BRCA1/2突變復發性卵巢癌的療效和安全性。研究結果近日發表于Clin Cancer Res雜志[1]。

研究背景

卵巢癌是全世界范圍內婦科癌癥相關死亡的主要原因之一。中國卵巢癌患者中，約28.5%存在胚系BRCA1/2突變。此外，70%以上卵巢癌患者診斷時即為晚期，5年總生存率僅為29%。

手術和含鉑輔助化療用于晚期卵巢癌的療效不佳，約80%的患者會出現復發，需要后續多線化療。連續治療會逐漸降低腫瘤對化療的敏感性，縮短腫瘤進展時間，并增加治療毒性。第三次疾病復發后，化療帶來的獲益很少，患者通常只有很短的無鉑間隔（PFI）。因此，需要一種耐受性好，且能有效提高復發性卵巢癌患者無進展生存期（PFS）的新型療法。

BRCA1/2突變腫瘤存在同源重組修復缺陷（HRD）。阻滯聚(ADP-核糖)聚合酶（PARP）可破壞DNA復制叉并破壞雙鏈DNA，阻斷BRCA1/2突變腫瘤細胞的DNA修復途徑，在同源重組修復缺陷（HRD）情況下最終將導致腫瘤細胞合成致死。PARP抑制劑一般用于卵巢癌的維持治療，而越來越多證據表明，PARP抑制劑也可用于BRCA突變復發性卵巢癌患者的后線治療。奧拉帕利和rucaparib已獲FDA批準用于BRCA突變復發性卵巢癌患者的后線治療。尼拉帕利也獲批用于HRD陽性晚期卵巢癌的后線治療。

研究方法

這是一項在中國26個中心開展的開放標簽、單臂II期研究，納入既往接受2~4線治療的胚系BRCA1/2突變的鉑敏感復發性卵巢癌患者。入組患者接受fluzoparib治療（150mg，一日兩次）。關鍵入組標準包括年齡≥18歲，組織學確認的高級別漿液卵巢癌或G2-3級子宮內膜樣卵巢癌、原發性腹膜癌或輸卵管癌，根據(RECIST) v1.1評估至少有一處可測量病灶，經中心實驗室評估攜帶BRCA1/2突變，ECOG PS為0或1，器官功能良好，預期壽命12周以上。主要研究終點為獨立評審委員會（IRC）評估的客觀緩解率（ORR）。次要研究終點包括緩解持續時間（DOR）、PFS和總生存期（OS）。

主要結果

2018年4月4日至2019年3月21日期間，共113例患者納入研究，并接受至少1劑fluzoparib治療（圖1）。

圖1 試驗流程圖

患者的中位年齡為52歲，68.1%至少接受過兩線含鉑化療，25.7%接受過三線治療，6.2%接受過四線治療（表1）。

表1 患者基線特征

2020年3月21日，數據截止時，中位隨訪時間為15.9個月，24.8%患者仍在接受治療，治療停止的主要原因是疾病進展（78.8%）,73例患者接受了后續治療，其中大部分患者（54%， 61例）接受了含鉑化療。中位至首次后續治療時間為13.5個月。

共113例患者可進行療效評估。數據截止時，IRC評估顯示，4.4%（5例）患者達到完全緩解（CR），65.5%（74例）患者達到部分緩解（PR）。研究者評估顯示，分別有12.4%（14例）和58.4%（66例）患者達到CR和PR。IRC評估和研究者評估的ORR分別為69.9%和70.8%（表2）。

表2 療效分析

由IRC和研究者評估鉑敏感復發患者（109例）的ORR均為70.6%。

在總人群中，由IRC評估和研究者評估的疾病控制率（DCR）分別為94.7%和92.9%。患者病灶最佳緩解見圖2A。在達到CR和PR的患者中，緩解持續時間較長，中位DOR為10.2個月（IRC評估）和8.5個月（研究者評估）。在所有亞組中，ORR相當（圖2B）。

圖2 病灶縮小情況和亞組分析結果

篩選期間，共77例患者的CA-125水平超過正常范圍上限的兩倍。Fluzopatib治療后，與基線時相比，90.9%（70例）患者CA-125水平降低50%以上。在這77例患者中，有68例患者達到客觀緩解。

由IRC評估和研究者評估的中位PFS分別為12個月和10.3個月。中位OS尚未達到，12個月OS率和18個月OS率分別為93.7%和89.2%。

安全性

最常見的不良事件為貧血/血紅蛋白減少（32.7%）、白細胞計數減少（12.4%）、血小板計數減少（12.4%）、淋巴細胞計數減少（12.4%）、中性粒細胞計數減少（10.6%）（表3）。

表3 安全性分析

討論和結論

研究達到主要終點，IRC和研究者評估的ORR分別高達69.9%和70.8%。這項研究是迄今為止，在中國開展的關于fluzopatib用于經多線治療、BRCA1/2突變、鉑敏感復發性卵巢癌患者的最大規模II期研究。

III期SOLO3研究顯示，由IRC和研究者評估奧拉帕利用于鉑敏感復發卵巢癌患者二線及以上治療的ORR分別為72.2%和46%[2]。一項來自Stduy 10和ARIEL2研究的綜合分析的亞組分析顯示，研究者評估rucaparib用于BRCA1/2突變鉑敏感復發性患者的ORR為65.8%[3]。在這項研究中，由IRC和研究者評估fluzopatib用于胚系BRCA突變且PFI≥6患者的ORR分別高達69.9%和70.8%。研究證實了fluzopatib在復發性卵巢癌中的良好抗腫瘤活性。Fluzopatib或可成為這類復發性卵巢癌患者的新選擇。

參考文獻：

[1] Li N, Bu H, Liu J, Zhu J, Zhou Q, Wang L, Yin R, Wu X, Yao S, Gu K, Zhang H, Li G, Pan H, Wu Q, An R, Yang X, Zhu Y, Wan X, Duan W, Xiong J, Guo H, Lou G, Wang J, Hu W, Zhang X, Meng Y, Zhang B, Wang Y, Wang Q, Wu L. An Open-label, Multicenter, Single-arm, Phase II Study of Fluzoparib in Patients with Germline BRCA1/2 Mutation and Platinum-sensitive Recurrent Ovarian Cancer. Clin Cancer Res. 2021 Feb 8. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-20-3546. Epub ahead of print. PMID: 33558426.

[2] Penson RT, Valencia RV, Cibula D, Colombo N, Leath CA, 3rd, Bidzinski M, et al. Olaparib Versus Nonplatinum Chemotherapy in Patients With Platinum-Sensitive Relapsed Ovarian Cancer and a Germline BRCA1/2 Mutation (SOLO3): A Randomized Phase III Trial. J Clin Oncol. 2020;38(11):1164-74.

[3] Oza AM, Tinker AV, Oaknin A, Shapira-Frommer R, McNeish IA, Swisher EM, et al. Antitumor activity and safety of the PARP inhibitor rucaparib in patients with high-grade ovarian carcinoma and a germline or somatic BRCA1 or BRCA2 mutation: Integrated analysis of data from Study 10 and ARIEL2. Gynecol Oncol. 2017;147(2):267-75.

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