再添新證！TMB可預測多個瘤種免疫治療反應

2020年6月，基于KEYNOTE-158研究結果，美國食品藥品監督管理局（FDA）批準帕博利珠單抗單藥用于標準治療后進展的晚期高腫瘤突變負荷（TMB）（≥10 mut/Mb）腫瘤患者。近日，一項研究在1678例腫瘤患者中首次驗證了高TMB腫瘤的免疫治療反應，結果發表在JAMA Oncol上。

邵宜，天津醫科大學總醫院腫瘤內科

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研究背景

美國FDA批準帕博利珠單抗用于TMB≥10 mut/Mb的實體瘤治療，TMB也成為繼高度微衛星不穩定性/錯配修復缺陷（MSI-H/dMMR）后的第二個“泛癌種”免疫相關生物標志物。然而高TMB通用閾值的預測價值還不清楚。

研究方法

這是一項回顧性研究，納入1678例（涉及16個瘤種）接受免疫檢查點抑制劑（ICI）治療的患者，使用MDK-IMPACT靶向第二代測序（NGS）技術檢測腫瘤組織和配對血樣DNA。排除病例數少于25例和微衛星不穩定的腫瘤。16個瘤種包括：非小細胞肺癌（NSCLC）、黑色素瘤、腎癌、，肉瘤、膀胱癌、頭頸癌、胃癌、小細胞肺癌（SCLC）、肝膽腫瘤、結直腸癌、子宮內膜癌、食管癌、胰腺癌、惡性間皮瘤、卵巢癌、原發灶不明腫瘤和乳腺癌（表1）。

研究結果

使用通用TMB閾值（10 mut/Mb）的患者結局

以TMB≥10 mut/Mb為閾值，416例（25%）患者為高TMB。在所有瘤種中，高TMB表現為從腎癌的1%到黑色素瘤的53%。在11/16個瘤種中，高TMB腫瘤的緩解率（RR）在數值上高于低TMB腫瘤（表1，圖1）。整個隊列中，隨著高TMB閾值的升高，RR逐漸增加（每mut/Mb增加4%）。TMB≥10 mut/Mb腫瘤的RR為41%，TMB≥18 mut/Mb腫瘤的RR為56%。在各個瘤種中RR也隨著TMB百分位值升高而升高（每百分位增加1%）。

表1 各瘤種的TMB患者比例和RR

圖1 部分瘤種中高TMB和低TMB腫瘤的RR

使用瘤種特異性閾值的結局

高TMB的定義在各個瘤種中不同。使用瘤種特異性閾值，高TMB（27%）比例相似。各個瘤種的RR從胰腺癌的4%到黑色素瘤的70%。在14/16個瘤種中，瘤種特異性TMB閾值與高TMB腫瘤更高的RR相關。

未獲得ICI適應證瘤種的結局

在尚未獲批ICI治療的肉瘤、結直腸癌、胰腺癌、惡性間皮瘤、，卵巢癌、，膽管癌和原發部位不明腫瘤中（n=285），使用10 mut/Mb閾值時，高TMB腫瘤的RR高于低TMB腫瘤（27% vs 11%，OR 3.15）。

研究結論

繼KEYNOTE-158研究之后，該研究再次證實了高TMB和更高RR相關。然而研究也發現，并非所有瘤種中高TMB都和高RR相關，因此通用閾值可能無法預測個體患者的特定治療。

01

KEYNOTE-158回顧

KEYNOTE-158是一項多隊列單臂2期研究，前瞻性探索TMB的作用。研究包括接受過一線以上標準治療的肛門、膽管、宮頸、子宮、間皮瘤、神經內分泌、唾液腺、SCLC、甲狀腺和外陰腫瘤患者。高TMB同樣定義為至少10mut/Mb。

納入患者中102例（13%）為高TMB。高TMB和非高TMB患者客觀緩解率（ORR）分別為29%和6%，中位緩解持續時間（DoR）分別為未達到 vs 33.1個月。中位無進展生存期（PFS）分別為2.1個月 vs 2.1個月，中位總生存期（OS）分別為11.7個月 vs 12.8個月，3年OS率分別為32% vs 22%（圖2）。

圖2 KEYNOTE-158研究中靶病灶的最佳反應

02

小結

兩項研究都發現TMB能夠預測緩解率，但是TMB與長期生存的相關性還不清楚。因此，在臨床實踐中使用TMB作為預測因子時應綜合考慮多種因素。探索瘤種特異性閾值，并聯合其他免疫標志物可能有助于更好地預測免疫治療療效。

參考文獻：

[1] Valero C, Lee M, Hoen D, et al. Response Rates to Anti–PD-1 Immunotherapy in Microsatellite-Stable Solid Tumors With 10 or More Mutations per Megabase. JAMA Oncol. 2021 Feb 18;e207684. doi: 10.1001/jamaoncol.2020.7684.

[2] Marabelle A, Fakih M, Lopez J, et al. Association of tumour mutational burden with outcomes in patients with advanced solid tumours treated with pembrolizumab: prospective biomarker analysis of the multicohort, open-label, phase 2 KEYNOTE-158 study. Lancet Oncol. 2020 Oct;21(10):1353-1365. doi: 10.1016/S1470-2045(20)30445-9.

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