2021 ELCC | 小荷才露尖尖角：多種肺癌新興療法齊亮相

2021年歐洲肺癌大會(ELCC Virtual 2021)將于3月25日—27日以線上會議的形式召開。日前，摘要內容已在ELCC官網公布。今年的ELCC會議上關于肺癌新興療法有哪些亮點呢？讓我們一睹為快吧！

KRAS G12C共價抑制劑Adagrasib(MRTX849)喜傳捷報

背景

KRAS是癌癥中最常見的突變癌基因，約14％的非小細胞肺癌（NSCLC）會發生KRAS G12C突變。Adagrasib是一種在研的、有效的KRAS G12C共價抑制劑，不可逆且選擇性地與KRAS G12C結合，將KRAS通路鎖定在失活狀態，并且藥物半衰期長，對KRAS通路的抑制徹底、持久。此外，adagrasib吸收后，可廣泛分布到多種組織，如能很好地穿過血腦屏障。

方法

KRYSTAL-1（NCT03785249）是一項多隊列I / II期研究，主要評估adagrasib在具有KRAS G12C突變的晚期/轉移性實體瘤患者中的療效，納入了包括先前曾接受過化療和PD-1/PD-L1抑制劑治療的患者。探索性終點包括藥效學生物標志物的評估以及分子標記物與抗腫瘤活性的相關性。

結果

截至2020年8月30日，共有79例經治的NSCLC患者接受了adagrasib 600 mg BID治療。最常見的（> 20％）治療相關不良事件（TRAE）包括惡心（54％）、腹瀉（48％）、嘔吐（34％）、疲勞（28％）和谷丙轉氨酶（ALT）升高（23％）。在可評估療效的51例患者中，45％（23/51）的患者達到部分緩解（PR），26例疾病穩定（SD）。

在攜帶STK11突變的患者中，客觀緩解率（ORR）為64％（9/14）。對治療前和治療后NSCLC活檢（n = 3）的初步藥效學和生物標記物分析表明，KRAS / MAPK通路基因（包括DUSP6和SPRY4）的表達下調。在攜帶STK11突變的患者中，基線時免疫轉錄物的表達極少（例如CD4和CD8），這些轉錄物在使用adagrasib治療后有所增加，表明對adagrasib治療存在潛在的免疫反應。

結論

Adagrasib整體耐受性較好，并在先前接受過治療的KRAS G12C突變型NSCLC患者中表現出了良好的抗腫瘤效果。

雙特異性抗體AMG757給小細胞肺癌治療帶來新希望

背景

AMG757是靶向DLL3/CD3的雙特異性抗體，本次ELCC會議上公布了AMG 757在小細胞肺癌（SCLC）中進行的I期研究數據。

方法

該研究主要評估AMG 757在接受≥1線鉑類化療后復發/難治性SCLC中的安全性和療效。給予患者靜脈注射AMG 757（9個劑量水平（DLs）；劑量范圍：0.003-30 mg q2w，±階梯式給藥）。

結果

截至2020年11月3日，共納入52例患者（中位年齡為64歲；中位治療線數為2）。79％（41/52）的患者報告了TRAE（等級[Gr]≥2：29/52 [56％]；Gr≥3：12/52 [23％] ；Gr≥ 4：4/52 [8％]）。TRAEs導致1例患者停藥和1例患者死亡（Gr 5肺炎，DL，0.3 mg）。

細胞因子釋放綜合征（CRS）是最常見的TRAE（44％；Gr 2：5 / 52 [10％]；Gr 3：1 / 52 [2％]；Gr≥ 4：0），通常發生在第1個周期。

AMG 757應用后發生CRS的中位時間為9h(3?52h)，中位持續時間為60h（3-197h）。發燒（31％）、心動過速（19％）和惡心（14％）是最常見的CRS相關癥狀。

在AMG 757首次給藥后的24小時內，與未出現CRS癥狀的患者相比，出現CRS癥狀的患者細胞因子（IL-8、MCP-1、IFN-g、IL-10、IL-6、MIP-1a、MIP-1b和TNF-a）水平較基線顯著增加。

CRS不會導致停藥或死亡，并可以通過支持治療、糖皮質激素和/或IL-6R單抗進行治療。14％（7/51）的患者在4個DLs達到了PR，分別是0.3 mg（8％PR）、1 mg （13％PR）、3 mg（33％PR）和10mg（20％PR）。

24％（12/51）的患者達到SD，中位緩解持續時間為1.8個月；83％確診為PR的患者的緩解持續時間> 6個月。另有1例患者（30 mg DL）為未證實的PR。

結論

AMG 757具有可接受的安全性，并在SCLC患者中顯示初步的抗腫瘤活性。最常見的TRAE-CRS-發生在給藥的早期，沒有出現復發，嚴重程度通常較輕且易于控制。尚未達到最大耐受劑量，正在確認單藥的標準劑量。

樹突狀細胞疫苗DCVAC/LuCa聯合化療未來可期

背景

免疫檢查點抑制劑（ICIs）在腫瘤臨床治療中取得了突破性進展，但接受 ICIs 治療的患者臨床療效卻存在很大差異，更激發起人們對新興治療方案的探索。本次ELCC會議上，來自上海交通大學附屬胸科醫院的一項II期研究探索了樹突狀細胞疫苗DCVAC / LuCa聯合化療治療IV期非鱗狀NSCLC的療效。

方法

該研究納入了無遺傳變異且在治療前未接受過全身治療的IV期非鱗狀NSCLC患者，接受DCVAC/LuCa聯合化療治療。主要研究終點是總生存期（OS），此外還進行了安全性分析。

結果

在2016年1月至2018年3月期間，共入組61例患者。改良意向性治療（mITT）人群中2年OS率為52.57％，中位OS尚未達到。中位無進展生存期（PFS）為8.0個月，ORR為31.82％，中位疾病進展時間（TTP）為10.2個月。患者的預后與DCVAC劑量顯著相關。60例可評估的患者中有8例（13.33％）出現了≥3級TRAE，均與白細胞清除術（指去除病人循環血液中異常增多的病理白細胞以減少其對人體的損害作用）或DC疫苗接種無關。6例1級TRAE被認為與白細胞分離術相關。沒有觀察到DCVAC誘導的不良事件。

結論

在無遺傳變異的IV期非鱗NSCLC中，DCVAC / LuCa聯合培美曲塞和卡鉑具有臨床活性和良好的耐受性。該研究結果為進一步開展隨機對照臨床試驗奠定了基礎。

參考文獻：

1.99O_PR – KRYSTAL-1: Activity and preliminary pharmacodynamic (PD) analysis of adagrasib (MRTX849) in patients (Pts) with advanced non–small cell lung cancer (NSCLC) harboring KRASG12C mutation.ELCC 2021.

2.48MO – Phase I study of AMG 757, a delta-like ligand 3 (DLL3) targeting, half-life extended bispecific T-cell engager immuno-oncology therapy, in small cell lung cancer (SCLC).ELCC 2021.

3.101MO – Efficacy and safety of DCVAC/LuCa with chemotherapy for patients with stage IV NSCLC: A prospective, open-label, single-arm, phase II study.ELCC 2021.

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