警惕PD-1治療超進展！這些患者用了PD-1，腫瘤長得更快了

Marry（化名）是一位66歲的美國女性，患有肺腺癌[1]。雖然她的肺癌在放化療后一度完全緩解，但在13個月后她的腫瘤復發了。幸運的是，活檢顯示她的腫瘤PD-L1陽性率高達100%，正好可以使用PD-1抑制劑治療。

不過Marry在第2次使用PD-1單抗后，病情急轉直下，疲勞、惡心、呼吸急促，胸腔里出現大量癌性胸水，還發生了腦轉移。好在醫生及時終止了Marry的免疫治療，重新改用化療，最終控制了病情。

Marry所經歷的，正是免疫治療的一種嚴重不良反應——超進展，也就是指腫瘤患者在接受免疫治療之后，病情非但沒有得到控制，反倒加速進展。

研究顯示，在接受PD-1單抗治療的多癌種晚期患者中，9%會死于治療引起的超進展[2]，晚期非小細胞肺癌患者中，超進展的發生率甚至能達到18.9%[3]。

這免疫治療你說它很多時候無效也就算了，為啥它還能反過來加速腫瘤的生長？在2019年，日本國立癌癥研究中心的Hiroyoshi Nishikawa團隊破解了其中的原因，這口鍋要給免疫系統中起調節作用的調節性T細胞（Treg）[4]。

Treg細胞，是一種抑制性的免疫細胞，它的功能跟PD-1信號有一定的相似之處，抑制免疫反應，避免發生自身免疫性疾病。腫瘤也會把Treg招募到腫瘤中，利用其來逃避免疫系統的攻擊。研究顯示，腫瘤中浸潤的Treg較多與預后不良相關[5]。

Hiroyoshi Nishikawa團隊發現，在使用PD-1抑制劑后發生超進展的患者的腫瘤里，Treg細胞變多了。

原來，Treg細胞也會表達PD-1分子[6]，也會受到腫瘤中PD-L1的抑制。使用PD-1抗體后，不但殺傷腫瘤的效應T細胞被松綁了，Treg也被松綁了。而且，這些被松綁的Treg細胞上，另一種免疫檢查點CTLA-4的表達也更多，免疫抑制作用更強。

這就使得，一部分患者在使用PD-1抑制劑后，抗腫瘤免疫不但沒有增強，反而更弱了，也就造成了腫瘤的超進展。

換句話說，使用PD-1抑制劑后，腫瘤是被抑制還是超進展，要看是PD-1抑制劑的松綁作用，是在殺傷腫瘤的效應T細胞上更強，還是在幫著腫瘤逃避免疫的Treg上更強。

Nishikawa團隊更進一步的研究也證實[7]：

• 如果腫瘤中效應T細胞的PD-1表達水平高，而Treg的PD-1表達水平低，PD-1抑制劑常常有效；
• 而如果腫瘤中效應T細胞的PD-1表達水平低，Treg的PD-1表達水平高，使用PD-1抑制劑就容易無效或者發生超進展。

同時，Nishikawa等人還發現，PD-1抑制劑引起的Treg活化依賴于ZAP-70和Akt分子的磷酸化，通過靶向激酶PI3K阻斷這一過程可以降低腫瘤中Treg的數量。或許這能稱為改善免疫治療效果的一個新方法。

參考文獻：

[1]. Fricke J,Mambetsariev I, Pharaon R, et al. Hyperprogression on immunotherapy withcomplete response to chemotherapy in a NSCLC patient with high PD-L1 and STK11:A case report[J]. Medicine, 2020, 99(46).

[2]. Champiat S, etal. (2017) Hyperprogressive disease is a new pattern of progression in cancerpatients treated by anti-PD-1/PD-L1. Clin Cancer Res 23:1920–1928.

[3]. Kim C G, Kim KH, Pyo K H, et al. Hyperprogressive disease during PD-1/PD-L1 blockade inpatients with non-small-cell lung cancer[J]. Annals of Oncology, 2019, 30(7):1104-1113.

[4]. Kamada T,Togashi Y, Tay C, et al. PD-1+ regulatory T cells amplified by PD-1 blockadepromote hyperprogression of cancer[J]. Proceedings of the National Academy ofSciences, 2019, 116(20): 9999-10008.

[5]. Adeegbe D O, NishikawaH. Natural and induced T regulatory cells in cancer[J]. Frontiers inimmunology, 2013, 4: 190.

[6]. Zhang B, ChikumaS, Hori S, Fagarasan S, Honjo T (2016) Nonoverlapping roles of PD-1 and FoxP3in maintaining immune tolerance in a novel autoimmune pancreatitis mousemodel. Proc Natl Acad Sci USA 113:8490–8495.

[7]. Kumagai S,Togashi Y, Kamada T, et al. The PD-1 expression balance between effector andregulatory T cells predicts the clinical efficacy of PD-1 blockadetherapies[J]. Nature Immunology, 2020, 21(11): 1346-1358.

封面圖來源：攝圖網

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