楊甲梅：納入醫保報銷的侖伐替尼將成為中晚期肝癌的基礎用藥

2018年9月，多靶點酪氨酸激酶抑制劑類藥物樂衛瑪? (甲磺酸侖伐替尼)在國內獲批用于未經系統藥物治療的不可切除肝細胞癌，打破了我國十年僅有索拉非尼一個靶向藥物的格局。

自獲批進入臨床應用以來，甲磺酸侖伐替尼（以下稱“侖伐替尼“）的臨床療效得到了廣泛肯定。其治療中國肝癌患者所顯示的相比索拉非尼更高的腫瘤客觀緩解率（ORR）、更長的無疾病進展生存期（PFS）和總生存期（OS）在后續的臨床實踐中得到驗證。

侖伐替尼與PD-1免疫檢查點抑制劑的聯合治療更是帶來史無前例的46%的ORR (mRECIST標準)。如此好的抗腫瘤療效有可能為我國中晚期肝癌的治療帶來前所未有的 “革命”，改變肝癌治療理念和治療格局，為提升我國中晚期肝癌患者的五年生存率帶來曙光。

今年3月1日，2020年新版《國家基本醫療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄》在全國范圍內正式啟用。侖伐替尼納入醫保后降價80.7%，單盒價格3,240元；按70%醫保報銷比列計算，患者自付每盒藥物的費用不足千元；對于體重不到60公斤患者年支付費用在2.3萬元左右，而體重60公斤以上患者的年支付費用為3.5萬元。侖伐替尼大幅度價格降低意味著能惠及更多肝癌患者，并讓患者更有可能按醫囑完成療程。

? 在國內肝癌治療臨床實踐日新月異的今天，侖伐替尼進入醫保讓哪類患者獲益最大？

? 將如何促進系統治療聯合局部治療的臨床實踐？

? 對于優化不同病期肝癌治療方案有何促進作用？

近日，本平臺采訪了東方肝膽外科醫院特需科主任楊甲梅教授。楊甲梅教授見證了我國肝膽外科60多年前的起始，并親歷了我國肝膽外科的發展和變遷，具有豐富的肝膽外科臨床實踐經驗。面對這場由肝癌系統治療藥物帶來的 “變革”，他也分享了如何做好一個肝膽外科醫生的個人觀點。

記者：侖伐替尼進入醫保后是否會成為中晚期肝癌治療的一個基礎用藥？

楊甲梅教授：在目前不可切除肝細胞癌治療、預防高危患者的復發，以及肝細胞癌綜合治療的臨床實踐中，侖伐替尼是主要的靶向治療藥物，是肝癌系統治療的一個基礎用藥。在中晚期肝癌病程發展不同階段，針對各類不同情況的病人，這一類靶向藥物也正在逐漸擔當起基礎用藥的“重任”。尤其是侖伐替尼經過兩年多臨床實踐的驗證，其臨床療效優于索拉非尼，非常嚴重的副作用少，病人的耐受性也比較好。隨著藥品可及性在醫保報銷后大幅度提升，我們自然會把它定位為一個中、晚期肝癌綜合治療的基礎治療藥物。

記者：在未來的臨床實踐中，如何定位索拉非尼？

楊甲梅教授：因為索拉非尼的抗腫瘤療效有限，所以針對不可切除肝細胞癌，一般情況首先考慮使用侖伐替尼，尤其是當侖伐替尼的可支付性已得到顯著提升后，更沒有理由不首選侖伐替尼。當接受侖伐替尼的患者出現疾病進展，則可考慮嘗試索拉非尼，如果無效，可嘗試其它二線治療藥物，比如瑞戈非尼等。

記者: 侖伐替尼進入醫保后，哪些患者可能獲益最大？

楊甲梅教授：對我國廣大的肝癌患者來說，侖伐替尼進入國家醫保報銷目錄是一個好消息。我國70%-80%的肝細胞癌患者在初診時已處于中晚期，有些患者因為肝癌已經侵犯周圍血管、壓迫周圍臟器，或出現肝外轉移，難以接受手術切除治療。

但是近兩年以侖伐替尼和PD-1免疫檢查點抑制劑為代表的系統藥物的發展，尤其是靶向和免疫治療聯合局部治療方法，如經肝動脈化療栓塞（TACE）,或者放療，可以降低腫瘤負荷，從而助力實現腫瘤的降期，讓部分原來不可手術切除的患者獲得手術切除的機會。當前，手術切除仍然是改善肝癌患者長期生存的重要手段之一。所以，侖伐替尼進入醫保報銷目錄對于這部分患者來說是一個重大的利好消息，因為他們現在有望通過肝癌的降期和切除獲得更長的生存期。

記者: 中晚期肝癌系統治療的療程如何制定？

楊甲梅教授：對晚期肝癌患者，無論是侖伐替尼還是PD-1單抗，或者兩者的聯合，都需要一直使用，目前還沒有用藥時間證據可借鑒。

對于有希望降期和轉化后切除的肝癌患者，我們需要通過影像學和生化學檢查來定期評估。如果顯示腫瘤縮小或部分緩解（PR），可以繼續治療，直到可以被手術切除。如果達到影像學的完全緩解（CR），我個人觀點是主張繼續用藥治療，并在治療一年之后給與評估；如果用到一年的時候，療效很好，達到完全緩解（CR），則可以考慮慢慢停藥觀察。

對于術后高危復發的肝癌患者，一般會考慮給予侖伐替尼兩年治療療程；用藥兩年如果沒有發現腫瘤復發的跡象，則可以嘗試停藥并密切觀察。如果是給予PD-1單抗治療預防復發，個人觀點是4-6個療程。

在侖伐替尼以及PD-1單抗進入醫保報銷目錄之前，很多這樣的患者往往因為經濟原因而無法完成治療療程。而今年3月1日之后，這種情況應該會大幅度減少。

記者: 經侖伐替尼等系統藥物治療獲得CR的患者是否還需要手術切除?

楊甲梅教授：目前還沒有確切答案，需要開展臨床研究。比如，對于獲得CR但沒有接受手術切除的患者，我們需要長期隨訪，觀察生存期，并與轉化后接受手術切除的患者的生存期做比較。

但是，當前手術切除肯定是最穩妥的方法，因為影像學和生化指標所顯示的CR，并不代表病理組織的完全緩解（pCR），而即使是得到pCR也并不代表組織或血液中沒有殘余腫瘤細胞。所以能手術切除應盡量手術切除，術后繼續抗復發治療，除非患者不愿意或者因為各種原因不適合或不能耐受手術。

記者: 當前除了侖伐替尼和PD-1單抗的聯合，還有多個其它靶向和免疫治療的組合方案可供選擇，臨床上如何考慮這些方案的選擇?

楊甲梅教授：我們要根據療效、副作用、經濟可支付性和便利性這四個方面進行綜合考量。

當前，我們還無法判斷哪個組合的臨床表現更好，或者更適合哪類患者。總體來說，口服藥物更方便，相比靜脈輸注的藥物治療依從性會更好。

另外，出血風險較大的患者使用抗血管生成類藥物要當心，最好通過胃腸鏡觀察有無食道胃底靜脈曲張。如果到了三度，最好不要使用抗血管生成類藥物。

藥物的可支付性也很重要，在療效和安全性等同的情況下，一般會選擇進入醫保報銷目錄的藥物。

但是對于肝功能失代償的肝硬化患者，我們用藥要格外當心，因為對于他們，致命的不是腫瘤，而是肝硬化。無論是大分子還是小分子藥物，都會增加肝臟負擔，而這些患者是經不起對肝功能的任何打擊，所以這類病人的治療仍然非常棘手。

記者: TACE是中晚期肝癌治療的一種常用手段，在臨床實踐種，其與系統治療可以如何聯合使用？

楊甲梅教授：目前TACE在肝癌綜合治療中仍占據非常重要的地位。比如，一些我們認為手術難度很大，或者是手術風險很大的肝癌患者，只要肝功能好，我們就會首選TACE治療。TACE治療與靶向和PD-1單抗的聯合可以產生協同作用，起到1+1大于2的效果，并顯著提高病人的生存獲益。

如果在TACE之后使用侖伐替尼，或者同時聯合PD-1單抗治療，在開始治療前，我一定會加上鉑類化療藥物或聯合放療，以釋放暴露更多的腫瘤抗原，從而提高免疫治療的療效。這種化療誘導或者放療誘導就是通過不斷學習、思考和總結而來的。

記者：肝膽外科醫生還能只靠一把刀行走江湖嗎？

楊甲梅教授：外科醫生不能是“開刀匠”，而是應該做“外科學家”。僅憑“一刀走遍天下的肯定不是一個好的外科醫生。

外科醫生要全面掌握各方面的知識，特別是外科圍手術期的處理，包括病人的全程管理。唯有具備多學科的知識，才能提高手術療效；否則若只會開刀，而對內科治療和圍手術期救治的認知不足，手術療效肯定不會很高；評估手術療效的最硬指標是患者術后的遠期生存率和生活質量。

所以，如果一個外科醫生對于圍手術期的知識很貧乏的話，我覺得一定不是一個好的外科醫生。靠一把刀行走江湖的肯定不是一個外科學家。

記者：成為一個合格的肝膽外科醫生的要訣是什么？

楊甲梅教授：如果要想成為一個優秀的外科醫生，那就必須時時刻刻牢記學習，也就是活到老，學到老。醫學知識的更新非常快，基本上五年左右翻一番。如果跟不上節奏，用十年以前的知識夸夸其談，就會被人質疑。所以我們要不斷學習，接受新觀點新理念，開展新技術，應用新的研究成果，并融入世界醫學的發展潮流，才能成為一個合格的新時代肝膽外科醫生。

加硒教授微信：623296388，送食療電子書，任選一本