2021美國癌癥研究協會年會| 鄧艷紅團隊發布中國晚期結直腸癌患者的基因組特征

第112屆美國癌癥研究協會（AACR）年會已于2021年4月10-15日以線上虛擬會議的形式舉行。中山大學附屬第六醫院鄧艷紅教授團隊全外顯子測序研究結果入選了本屆AACR壁報展示，研究成果如下：

標題：Novel genomic characterization in late stage colorectal cancer（晚期結直腸癌患者基因組特征）

展板編號#：2523

分會場類別：腫瘤早期診斷與治療

分會場標題：腫瘤防控、診斷及治療

【背景】

免疫治療已經成為晚期結直腸癌治療領域的熱點，但僅對微衛星不穩定型（MSI）有效。總體而言，MSI型僅占所有結直腸癌的15%左右，大多數患者仍缺乏有效的治療靶點。因此，研究晚期結直腸癌患者的基因組變異特征，對尋找潛在的治療靶點，提高患者的整體生存率具有十分重要的意義。

【方法】

采用全外顯子測序方法對112例晚期結直腸癌標本進行測序，其中原發腫瘤標本86例，肝、肺等轉移性腫瘤標本26例。分別對比原發性與轉移性腫瘤、左半與右半腫瘤、微衛星不穩定（MSI）與微衛星穩定（MSS）腫瘤的基因組變異特征[體細胞基因突變、拷貝數變異（CNV）、胚系突變和突變特征等]。

【結果】

患者特征：入組患者平均年齡為48歲，男性占比高于女性，左半結直腸多于右半結腸，MSI患者占13%（11/86）。轉移灶標本中，肝轉移占42%（11/26），肺轉移占23%（6/26）。

MSI vs MSS: 與既往研究一致，MSI比MSS具有更高的腫瘤突變負荷（TMB）。幾乎所有的顯著差異突變基因均在MSI組中突變頻率更高，然而，TP53在MSS腫瘤中的突變頻率更高（73% vs 18%）。GO通路注釋發現，差異突變基因富集在WNT信號通路、表觀遺傳調控等。MSI腫瘤也具有更高的CNV發生率，差異CNV基因包括GADD45B、RXRA和ID3。胚系突變中，POLE在MSI患者中突變率顯著更高。突變特征t-SNE分析顯示MSI和MSS患者之間突變特征的分離明顯。MSI腫瘤突變特征與SBS1、SBS44和SBS15突變特征更相似，而MSS與SBS10a和SBS6突變特征更匹配。

左半結直腸 vs 右半結腸：為了排除MSI的影響，以下分析均基于MSS樣本。結果發現，即使排除了MSI的影響，右半腸癌的TMB及微衛星不穩定性水平仍顯著高于左半結直腸。兩組間發現了數十個差異突變基因，除GOLGA6L2和TP53外，大多數基因在右半結腸的突變率較高，如TENME4、SYNE1等。就CNV而言，在右半結腸中也觀察到更顯著更高頻的基因拷貝數變異，包括HOXC13、HIST1H2AC、HIST2H3C、WNT1、HOXC11和BCL11B等。

原發性腫瘤 vs 轉移性腫瘤：差異突變分析顯示，PABPC3在原發灶突變率顯著更高，而CDH23、INPP5D等13個基因則在轉移灶中突變頻率更高。既往針對轉移性腫瘤基因組變異的研究更多是集中在體細胞突變上，在這里，我們發現兩組之間也有顯著的CNV差異。

【結論】

綜上所述，本研究描述了中國晚期結直腸癌患者的基因組特征。這些基因特征將有助于進一步了解晚期結直腸癌發生發展的分子機制，為晚期結直腸癌的精準診療和新藥開發提供思路。

專家簡介

鄧艷紅 教授

主任醫師、腫瘤學博士生導師、博士后合作導師

中山大學附屬第六醫院院長助理、腫瘤中心主任

國家藥物臨床試驗機構（GCP）中心主任

CSCO結直腸癌專業委員會&青委常委&委員

中國醫師協會結直腸腫瘤分會肝轉移專委會常委

廣東省女醫師協會消化腫瘤專業委員會主委

廣東省醫學會腫瘤學分會常委

來源：中山大學附屬第六醫院腫瘤內科

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