把癌細胞和T細胞做成新藥消滅腫瘤

惡性黑色素瘤，原本是一種非常難治的軟組織腫瘤，在靶向藥和免疫檢查點抑制劑上市之前，晚期惡性黑色素瘤的中位生存期只有1年左右，5年生存率徘徊在10%-15%。

不過，隨著BRAF抑制劑、MEK抑制劑的上市，BRAF突變的惡性黑色素瘤迎來了生存期大幅度延長。更重要的是，隨著CLTA-4抗體、PD-1抗體、PD-L1抗體、溶瘤病毒T-VEC等免疫治療輪番上市，惡性黑色素瘤迎來了治愈率上的歷史性突破——雙免疫治療，甚至可以將絕大多數惡性黑色素瘤患者的5年生存率從10-15%提高到40-50%。

不過，即使是惡性黑色素瘤，也是幾家歡樂幾家愁。免疫檢查點抑制劑療效很好的惡性黑色素瘤，主要指的是皮膚型惡黑，這一亞型在歐美國家最為常見；然而，國內惡黑患者卻主要以肢端型和黏膜型為主。

黏膜型惡黑，對免疫檢查點抑制劑療效偏差，有效率低、療效維持時間短。黏膜型惡黑里面，最驚悚、最難治的病人之一是直接長在眼睛里的“葡萄膜惡性黑色素瘤”（病友的圖片可能會引起絕大多數人的生理不適，這里就省略了）。

在歐美國家，葡萄膜惡黑是眼球內原發腫瘤里發病率最高的一種癌癥。在中國，葡萄膜惡黑，是僅次于視神經母細胞瘤的發病率排名第二位的眼球內原發癌癥。

葡萄膜惡性黑色素瘤，極端難治，甚至連雙免疫治療，都很難撼動。日前，JCO雜志就公布了一項雙免疫治療（O藥聯合Y藥）治療晚期葡萄膜惡黑的2期臨床試驗數據：

52名患者入組，接受雙免疫治療后，客觀有效率只有11.5%（雙免疫治療用于晚期皮膚型惡黑的有效率接近60%），中位總生存期只有12.7個月，1年的生存率為51.9%。

化療不行、靶向藥不行、甚至雙免疫治療也不太靈，那么這種病還有沒有解藥呢？

天無絕人之路，正在如火如荼召開的美國癌癥研究協會2021年會上，有一款設計別致、構思精巧的新藥宣布了成功的3期臨床試驗數據，閃亮登場，創造歷史。這個藥物就是tebentafusp。

在介紹臨床試驗數據之前，先來簡單介紹一下這款新藥的抗癌原理。大家都知道T細胞一旦被腫瘤抗原所激活，就會跑去殺癌，是人體內天然存在的最勇猛的抗癌斗士。這款藥的精髓就是恰到好處的識別出癌細胞，并且一只手拽緊癌細胞，然后把它拉到抗癌的T細胞跟前，然后“坐山觀虎斗”/靜靜地看著T細胞一點點把癌細胞吞噬干凈。

說的專業一點（這個專業版，看不懂的病友，可以直接跳過），這款藥由兩個部分組成，一個部分是能特異性識別出癌細胞上特定抗原的T細胞受體，另一個部分是能特異性激活T細胞活性的CD3片段，將這兩個部分直接融合在一起，產生一個新穎而期待的融合蛋白，這就是一類抗癌原理全新的藥物了。

這類藥物中的第一個，就是tebentafusp，它識別的癌細胞抗原是葡萄膜惡性黑色素瘤上廣泛存在的gp100。如果把這個片段改成識別其他靶點的T細胞受體，那么這一類藥物，就舉一反三，還可以制造出更多，我們也期待會有更多類似抗癌藥出現。下圖展示了這類藥物的示意圖：還是那句話，用一個藥物，就把癌細胞直接和抗癌的T細胞緊緊地拉在了一起，然后看它們格斗。

言歸正傳，來分享一下這個成功的三期臨床試驗的數據。378名晚期初治的葡萄膜惡性黑色素瘤患者入組，2:1分組：

• 實驗組接受新藥tebentafusp治療；
• 對照組由主管醫生自由選擇他認為已經上市的藥物里最有效的藥物（PD-1抗體、CTLA-4抗體、化療，隨便選）。

結果顯示：實驗組相比于對照組，生存率明顯提高，1年生存率從57.5%提高到了73.2%，死亡風險下降了49%，幾乎砍半。

常見的不良反應包括：發熱、皮疹、瘙癢，只有不足4%的患者由于副作用不能耐受而提前停藥，未發生任何因為不良反應導致的患者死亡。

這樣一款生存期明顯延長、副作用輕微、抗癌原理全新的藥物，預計很快將在歐美獲批上市。同時，基于類似的原理，會在其他實體瘤中開發出越來越多的類似藥物。

參考文獻：

[1]. Tebentafusp:T Cell Redirection for the Treatment of Metastatic Uveal Melanoma. Cancers(Basel) 2019 Jul 11;11(7):971. doi:10.3390/cancers11070971.

[2]. https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/9325/presentation/5133

[3]. NivolumabPlus Ipilimumab for Treatment-Na?ve Metastatic Uveal Melanoma: An Open-Label,Multicenter, Phase II Trial by the Spanish Multidisciplinary Melanoma Group(GEM-1402). J Clin Oncol 2021 Feb 20;39(6):586-598. doi: 10.1200/JCO.20.00550. Epub 2021 Jan 8.

[4]. RandomizedPhase II Study of Bevacizumab in Combination With Carboplatin Plus Paclitaxelin Patients With Previously Untreated Advanced Mucosal Melanoma.J Clin Oncol 2021 Mar10;39(8):881-889. doi:10.1200/JCO.20.00902.

[5]. Axitinibin Combination With Toripalimab, a Humanized Immunoglobulin G 4 MonoclonalAntibody Against Programmed Cell Death-1, in Patients With Metastatic MucosalMelanoma: An Open-Label Phase IB Trial.JClin Oncol 2019 Nov 10;37(32):2987-2999.

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