中國醫學科學院腫瘤醫院袁芃教授解讀HER2陽性乳腺癌臨床診療專家共識

4月9-10日，2021年全國乳腺癌大會暨中國臨床腫瘤學會乳腺癌（CSCO BC）年會以“線上+線下”形式在北京順利召開。近年來，隨著抗HER2藥物的不斷涌現，HER2陽性乳腺癌的臨床實踐也發生了極大改變。為更好地規范HER2陽性乳腺癌的診療，HER2陽性乳腺癌臨床診療專家共識（2021版）得以更新。會議期間，中國醫學科學院腫瘤醫院袁芃教授解讀了HER2陽性乳腺癌臨床診療專家共識（2021版）。

HER2標準化檢測和結果判讀

更新：HER2低表達判讀

更新內容為HER2低表達的判讀。免疫組織化學IHC 1+、IHC 2+/ISH-定義為HER2低表達。鑒于HER2蛋白低表達及陽性對患者治療及預后有重要意義，建議在每次染色過程匯中都加入陽性和陰性對照。

HER2陽性乳腺癌新輔助治療

新輔助治療可將不可手術的乳腺癌降期為可手術、不可保乳降期為可保乳、不可保腋窩降期為可保腋窩。并且可為醫生提供藥物藥敏信息，從而指導后續治療。

含曲妥珠單抗的方案可顯著提高新輔助治療病理學完全緩解（pCR）率。NOAH研究顯示，化療+曲妥珠單抗可使患者pCR率增加21%；而且曲妥珠單抗組的5年無事件生存（EFS）率、總生存（OS）率均顯著優于對照組。

后續多項研究顯示，帕妥珠單抗+曲妥珠單抗（PH）新輔助方案足療程治療可為患者帶來顯著pCR獲益，可將pCR率從40%以上提高到近70%。總的來說，PH聯合不同化療方案新輔助治療均可提高HER2陽性乳腺癌患者pCR率。

表 新輔助治療相關進展

但PH+化療新輔助治療后，仍有30%~60%患者被評估為有殘存病灶。KATHERINE研究顯示，對于新輔助治療后未達到pCR的HER2陽性乳腺癌患者，術后T-DM1輔助治療（對比曲妥珠單抗）可顯著降低無侵襲性疾病生存（IDFS）風險達50%。中國人群IDFS獲益與ITT人群一致，T-DM1 vs 曲妥珠單抗顯著降低IDFS風險43%。

KRISTINE研究探索了術前化療+PH（新輔助治療），序貫術后PH（輔助治療）對比術前T-DM1+帕妥珠單抗（新輔助治療）序貫術后T-DM1+帕妥珠單抗（輔助治療）的療效。結果顯示，對于PH+化療新輔助治療后未達到pCR患者，PH輔助治療的3年IDFS率為84.2%。PH雙靶新輔助治療后未達到pCR患者選擇T-DM1的生存獲益最大。

單靶 vs 雙靶后未達到pCR患者的3年IDFS

2021專家共識更新要點——HER2陽性乳腺癌新輔助治療

• 在新輔助治療階段，凡是適合單靶向治療的患者，均可以考慮曲妥珠單抗聯合帕妥珠單抗的雙靶向治療。優選紫杉類化療聯合雙靶向治療，如TCbHP*6個周期。

• 術后輔助治療策略要根據新輔助治療方案和術后病理結果決定：

  pCR患者：繼續原來的靶向治療（單靶/雙靶）；

  未達到pCR患者：術前單靶的患者，可考慮雙靶向治療或T-DM1；術前雙靶向治療，優先推薦T-DM1，也可考慮雙靶向治療。

HER2陽性乳腺癌輔助治療

APHINITY研究顯示，在淋巴結陽性亞組中，與曲妥珠單抗+化療相比，PH+化療的6年IDFS明顯提高。ExteNET研究顯示，術后1年曲妥珠單抗輔助治療序貫1年來那替尼可為患者帶來IDFS獲益，復發風險顯著降低27%。而淋巴結數量多的患者，獲益更大。

因此，淋巴結陽性患者，無論HR受體狀態如何，均可在1年曲妥珠單抗輔助治療后序貫來那替尼，輔助雙靶治療后也可考慮序貫來那替尼。

2021專家共識更新要點——HER2陽性乳腺癌輔助治療

對于淋巴結陽性患者，1：考慮化療+HP 1年，化療方案包括紫杉類和蒽環類或鉑類，6~8個周期；2：1年曲妥珠單抗輔助治療后序貫來那替尼強化治療，輔助雙靶向治療后也可考慮來那替尼后續強化治療。

對于淋巴結陰性患者，1：考慮化療+曲妥珠單抗1年；2：伴有高危因素（腫瘤＞5cm、HR陰性）的患者，也可考慮雙靶輔助治療；3：復發風險低（腫瘤≤2cm且淋巴結陰性）患者，采用TC+H或wTH方案。

對于激素受體陽性無需化療或不能耐受化療者，曲妥珠單抗+內分泌治療是可選方案。

HER陽性晚期乳腺癌治療

通常依據既往HER2靶向治療決定后續治療策略。曲妥珠單抗敏感患者包括新發IV期，或既往未接受過化療，或（新）輔助曲妥珠單抗治療結束1年以后復發的患者。

曲妥珠單抗治療失敗患者包括（新）輔助曲妥珠單抗治療期間或結束后1年以內復發，或晚期階段曲妥珠單抗治療后進展的患者。

一線治療

對于既往接受過曲妥珠單抗患者，CLEOPATRA研究提示，晚期乳腺癌的一線治療可選用HP+化療方案。對于既往未接受曲妥珠單抗患者，CHAT研究提示，一線治療可選用曲妥珠單抗+雙藥化療方案。吡咯替尼II期研究提示，吡咯替尼+卡培他濱對比拉帕替尼+卡培他濱也顯著延長患者無進展生存期（PFS）（18.1個月 vs 5.6個月）。因此，一線治療也可選用吡咯替尼+卡培他濱。

二線治療

PHENIX研究顯示，在曲妥珠治療失敗后，二線選用吡咯替尼+卡培他濱對比安慰劑+卡培他濱可顯著延長患者PFS（11.1個月 vs 4.1個月）（HR=0.18）。PHOEBE研究顯示，吡咯替尼+卡培他濱對比拉帕替尼+卡培他濱也可顯著改善PFS（12.5個月 vs 5.7個月）（HR=0.39）。

EMILIA研究顯示，二線T-DM1對比拉帕替尼+卡培他濱可顯著延長PFS（9.6個月 vs 6.4個月）（HR=0.65）。中位OS也顯著延長，二次中期分析顯示，T-DM1組和拉帕替尼的中位OS分別為30.9個月和25.1個月（HR=0.682）。

后線治療

NALA研究顯示，后線使用來那替尼對比拉帕替尼+卡培他濱可顯著延長晚期HER2陽性乳腺癌PFS 2.2個月（8.8個月 vs 6.6個月）；OS無顯著獲益。HER2CLIMB研究提示，后線圖卡替尼+曲妥珠單抗對比安慰劑+曲妥珠單抗也可顯著延長患者中位PFS（7.8個月 vs 5.6個月），兩組中位OS分別為21.9個月和17.4個月（HR=0.66）。最為驚艷的研究當屬DESTINY-Breast01，結果顯示，中位6線治療失敗后的HER2陽性患者，使用DS-8201的中位PFS達到19.4個月，中位持續緩解時間達到20.8個月。

2021專家共識更新要點——HER2陽性晚期乳腺癌的治療

對于未使用過曲妥珠單抗的患者，優選推薦為紫杉類+HP，可選方案包括化療+曲妥珠單抗、吡咯替尼+卡培他濱。

對于曲妥珠單抗治療失敗的患者，優選方案為吡咯替尼+卡培他濱，可選方案包括T-DM1、吡咯替尼單藥或聯合其他化療、拉帕替尼聯合卡培他濱。

對于曲妥珠單抗及TKI治療失敗患者，選擇方案包括T-DM1、DS-8201、更換另一類TKI藥物、HP聯合其他化療方案。

臨床研究與真實世界研究

臨床研究的發展大大改善了HER2陽性乳腺癌的臨床實踐，提高了患者的生存預后，因此專家組鼓勵各個階段患者積極參與科學設計的臨床研究。同時，專家組支持臨床工作者積極開展HER2陽性乳腺癌真實世界研究，以幫助解決目前臨床中無需隨機或難以隨機的科學問題。比如T-DM1對比吡咯替尼用于晚期乳腺癌的選擇問題。

一項真實世界研究PFS結果

江澤飛教授牽頭的一項真實世界研究顯示，在既往曲妥珠單抗治療失敗的患者中，吡咯替尼組PFS顯著高于T-DM1組。

結語

臨床學科、影像科、病理科等學科的精誠合作才能達到真正的精準治療。總體上，遵循治療指南、結合臨床經驗、尊重患者意愿、合理安排治療才能真正改善患者生活質量，提高生存率。

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