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李時珍在《本草綱目》中引用《肘后備急方》有云：野葛芋毒、山中毒菌欲死者，并引糞汁一升，即活。
“吃屎治病”這個有些驚悚的醫療手段，于中國人而言并不陌生。我國的醫學先賢早在1700多年前的東晉時期就創造了“引糞汁即活”的古方。
在中醫里，所謂“以屎入藥”也為特色之一，望月砂（野兔糞便）、五靈脂（鼯鼠糞便）、白丁香（麻雀糞便）、左盤龍（白鴿糞便）等皆是中藥材。而以人類糞便為藥的方子，在《本草綱目》中就有20多種記載。
時間一晃，1700多年后“吃屎治病”有了新的醫學概念，叫做“糞便移植”。隨著我們對人體免疫學的不斷探索，“人體免疫起源于腸道”這一認知已經被越來越多的臨床數據證實。
人體免疫與癌癥免疫治療有著密不可分的關系。最近一段時間，關于腸道菌群與糞便移植的研究與臨床試驗在癌癥免疫治療中大放光彩，糞便移植這個看似有些“奇葩”的輔助治療方式，已經成為了免疫治療未來最有希望的搭檔之一。
“糞便移植+免疫治療”臨床試驗扎堆面世，PD-1抑制劑耐藥或無效的患者有救了！
近日，《科學》雜志重磅公布了以色列特拉維夫大學的ErezN. Baruch教授和Gal Markel教授主持的全球第一項糞便移植逆轉PD-1抗體療效的臨床試驗結果。
這項臨床試驗使用的“神奇糞便”來自兩位接受PD-1抗體治療后腫瘤完全緩解、癌細胞完全消失的神效病人，這兩位幸運兒無私地捐獻了足夠的糞便標本，后續經過一系列無毒化處理后制作成了膠囊，分發給入組的受試者。
這樣臨床試驗入組的均是接受PD-1抗體、PD-L1抗體、CTLA-4抗體單藥治療無效的難治性晚期惡性黑色瘤患者：
入組后先接受72小時的大劑量抗生素治療，把患者原有的腸道菌群做一個清空→然后通過口服膠囊和腸鏡下轉移等方式，將兩位神效患者捐贈并無毒化處理后的糞便標本，移植給受試者→然后繼續聯合PD-1抗體O藥。
一共10位患者入組了該臨床試驗，接受治療后3名患者腫瘤明顯退縮，其中1名患者腫瘤甚至達到了完全緩解的程度。起效的患者，截至目前療效均一直維持。
無獨有偶， 2021年2月5日國際頂級醫學期刊《Science》也發表了一篇PD-1抑制劑聯合糞便移植的案例。
在這項研究中，研究人員分析了PD-1抑制劑有效的晚期黑色素瘤患者及其糞便情況。在用鹽水和其他溶液處理后，研究者將糞便移植物通過結腸鏡檢送入那些對PD-1治療沒有反應患者的結腸，移植后，這些患者同樣接受了PD-1抑制劑的治療。
經過治療后，最初對PD-1抑制劑沒有反應的15名患者中有6名腫瘤減少或有了長期穩定的反應。其中1名患者在兩年多后表現出持續的療效，這部分患者目前研究人員仍在追蹤中。而其他4名患者仍在接受治療并且一年多來沒有疾病進展。
這些臨床中，糞便移植確實起到了關鍵性的作用。糞便移植后，再檢測患者的腸道菌群，的確發生了較大的改變：幾個成功逆轉PD-1抗體耐藥的病友，腫瘤再次穿刺活檢后，發現大量免疫細胞浸潤，抗癌免疫反應明顯。
腸道菌群如何幫助人體免疫“精準殺癌”？它們把靶子放到了癌細胞里！
2021年3月22日，頂級醫學期刊《Science》再次發布了一篇關于腸道菌群的文章。研究人員發現，腸道菌群會侵入癌細胞，將其獨特的產物“細菌肽”留在癌細胞中，成為人體免疫細胞的精準“靶子”，實現人體免疫細胞對癌細胞的精準絞殺。
在這項研究中，研究人員在9位黑色素瘤患者的17份腫瘤樣本中檢測到了41種不同的細菌。特別值得我們關注的是，不同轉移灶甚至不同患者間的細菌種類都有很高的相似性。
這樣的相似性很有可能意味著可以侵入癌細胞內部的腸道菌群只有幾個特定的品種，未來我們可以通過接種這幾類特殊的細菌，幫助免疫治療大幅提升療效。
在后續研究中，研究人員對更多樣本進行了研究。在鑒定出來自具核梭桿菌、金黃色葡萄球菌、頭撞葡萄球菌的11個HLA-I相關肽，其中5個出現在同一患者的不同轉移灶中，6個出現在不同患者中。樣本中HLA結合的細菌肽多于人類肽，且比人類肽疏水性更強，更易被T細胞識別，這也是為什么腸道細菌能給免疫細胞留下“靶子”的重要原因。
后續，研究者們還進行了一些體外共培養試驗，證明腫瘤中發現的幾種細菌可以侵入黑色素瘤細胞，并且黑色素瘤細胞呈遞出了與患者腫瘤中相同的細菌肽。
免疫治療前使用抗生素，療效可能降低十倍！
目前，關于腸道菌群的更多臨床試驗都正在進行，目前公布的臨床數據及研究樣本量都相對較少。但關于腸道菌群的另一個結論是非常確定且重要的：免疫治療前使用抗生素，療效可能降低十倍！
而抗生素會導致免疫治療療效大幅降低，其關鍵原因就在于抗生素是對細菌的大面積殺傷性武器，不管好細菌還是壞細菌，抗生素統統全滅。
2017年，《科學》雜志上報道了一項法國的研究：研究團隊對249名接受過抗PD-1抗體治療的癌癥患者進行了分析，發現使用過抗生素的患者更容易出現復發，生存期也更短！
在這些癌癥患者中，有69名因為預防牙科手術后的感染、治療尿道感染等等原因，在使用PD-1抗體治療前或者剛開始治療時也使用了抗生素。這些患者的總生存期中位數只有11.5個月，而沒使用抗生素的可以達到20.6個月，幾乎延長了一倍。
2019年，頂級學術期刊《JAMA·腫瘤學》雜志最新發表了一項前瞻性多中心隊列研究，更加證實了抗生素對免疫治療療效的影響。
數據分析顯示，在免疫治療（PD-1/PD-L1抗體）前一個月接受過廣譜抗生素治療的患者，總生存期中位數僅有2個月，而未經抗生素治療的患者，則可以達到26個月！
不使用廣譜抗生素的患者，不但生存期更長了，客觀緩解率也更高
這個研究中患者包括了非小細胞肺癌、黑色素瘤、腎癌、頭頸癌以及其他癌癥，而抗生素的影響在所有癌癥中都很明顯：使用抗生素和不使用抗生素患者的總生存期，在非小細胞肺癌中是2.5個月 vs 26個月，在黑色素瘤中是3.9個月 vs 14個月，在其他癌種是1.1個月 vs 11個月。
總生存期差別有10倍以上！總生存期中位數2個月，可能比不治療還糟糕！
抗生素（腸道菌群）對PD-1抑制劑的影響，可能比我們想象的還多的多的多。所以，對正在接受免疫治療的癌癥患者來說，千萬不要濫用抗生素，癌癥患者即便是真需要服用抗生素，可以盡量在抗生素停藥30天后再進行免疫治療，或者等免疫治療開始后再使用抗生素。
我們對腸道菌群與免疫治療之間的研究還遠遠沒達到終點，但這一定是一條充滿了希望的道路。希望在科研人員的努力下，未來我們能為免疫治療插上腸道菌群的翅膀，更快實現癌癥的攻克！
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