PD-L1和炎癥基因表達可指導晚期胃癌/胃食管癌免疫治療 新藥抗PD-1抗體獲FDA批準治療子宮內膜癌丨腫瘤情報

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要點提示

1. NEJM：Sacituzumab Govitecan延長轉移性三陰性乳腺癌患者生存期

2. CCR：微衛星高度不穩定小腸腺癌患者更有望從帕博利珠單抗中獲益

3. CCR：PD-L1和炎癥基因表達可指導晚期胃癌/胃食管交界癌免疫治療

4. 新藥：抗PD-1抗體Dostarlimab獲FDA批準治療復發或晚期子宮內膜癌患者適應證

01 NEJM：Sacituzumab Govitecan延長轉移性三陰性乳腺癌患者生存期

日前，New England Journal of Medicine（NEJM）發表了一項III期臨床試驗的結果，表明復發性或難治性轉移性三陰性乳腺癌（TNBC）患者接受Sacituzumab Govitecan治療無病進展期（PFS）和總生存期（OS）均明顯延長。

圖1.1 研究發表于NEJM

這項ASCENT研究納入了468名無腦轉移的復發性或難治性轉移性TNBC，所有患者均使用過紫杉類藥物。其中的235名患者接受了Sacituzumab Govitecan治療，233名患者接受了艾立布林、長春瑞濱、卡培他濱或吉西他濱的單藥化療。Sacituzumab Govitecan是由靶向人滋養層細胞表面抗原2（Trop-2）的抗體通過專利可水解連接子與拓撲異構酶I抑制劑（SN-38）偶聯后形成的抗體-藥物偶聯物。

結果顯示，Sacituzumab Govitecan組的中位PFS為5.6個月（95%CI 4.3-6.3個月），而化療組僅為1.7個月（95%CI 1.5-2.6個月），Sacituzumab Govitecan組有效降低了患者疾病進展或不幸死亡的風險（HR 0.41，95%CI 0.32-0.52，P＜0.001）。

同時，Sacituzumab Govitecan組和化療組的中位OS分別為12.1個月（95%CI 10.7-14.0個月）和6.7個月（95%CI 5.8-7.7個月），患者不幸死亡的風險降幅過半（HR 0.48，95%CI 0.38-0.59，P＜0.001）。

兩組患者中達到客觀緩解的百分比分別為35%和5%。

圖1.2 Sacituzumab Govitecan延長患者PFS

圖1.3 Sacituzumab Govitecan延長患者OS

在安全性方面，Sacituzumab Govitecan組和化療組中治療相關的≥3級不良事件主要包括中性粒細胞減少（51% vs 33%）、白細胞減少（10% vs 5%）、腹瀉（10% vs＜1%）、貧血（8% vs 5%）和發熱性中性粒細胞減少（6% vs 2%）。患者死亡均被判定為與Sacituzumab Govitecan無關。

研究人員指出，雖然接受Sacituzumab Govitecan治療的患者更容易出現骨髓抑制和腹瀉，單這一藥物的確能有效延長轉移性TNBC患者生存期，更多治療早期TNBC患者的臨床試驗也正在路上！

02 CCR：微衛星高度不穩定小腸腺癌患者更有望從帕博利珠單抗中獲益

日前，Clinical Cancer Research（CCR）發表了一項II期臨床試驗的結果，嘗試將帕博利珠單抗用于晚期小腸腺癌（SBA）患者治療，發現微衛星高度不穩定（MSI-H）患者或腫瘤突變負荷（TMB）較高的患者效果更好。

圖2.1 研究發表于CCR

這項ZEBRA研究納入了40名曾接受過其他治療的晚期SBA患者，患者在出現疾病進展（PD）、無法耐受毒性或完成35個周期治療之前，持續接受帕博利珠單抗治療。患者中位接受了4個周期的治療。25名患者（63％）出現了>3級的不良反應，11名患者（28％）出現了的4/5級的不良反應。

圖2.2 患者的生存情況不容樂觀

目前所有患者都已經不再接受帕博利珠單抗治療，75%患者出現了PD，10%的患者不幸死亡，8%的患者完成了35個周期的治療，5%的患者無法耐受治療的不良反應而退出。8%的患者（95％CI 2%-20%）獲得了部分緩解（PR），未能達到研究預期的總緩解率（ORR）30%的目標。

圖2.3 MSI-H和TMB較高的患者更容易獲得緩解

研究雖然沒有發現腫瘤部位與患者疾病緩解可能性之間的關系，但發現了患者更有可能獲得患者的其他特征。在微衛星穩定（MSS）或微衛星低度不穩定（MSI-L）的患者中，有3%的患者獲得了PR，可能與較高的TMB有關；而MSI-H患者中有50%的患者獲得了PR，并且患者患者也沒有出現疾病進展。

研究人員指出，此次研究是迄今為止規模最大的SBA臨床試驗，雖然帕博利珠單抗治療的ORR并未達到預期，但研究證明了較高的微衛星穩定性和TMB的確能篩選出更有可能從治療中獲益的患者。

03 CCR：PD-L1和炎癥基因表達可指導晚期胃癌/胃食管交界癌免疫治療

日前，Clinical Cancer Research（CCR）上發表了一項I/II期臨床試驗的回顧性分析結果，發現PD-L1表達和炎癥基因表達可指導晚期胃癌/胃食管交界癌（GC/GEJC）的免疫治療。

圖3.1 研究發表于CCR

這項研究再次分析了CheckMate 032試驗的數據，共涉及163名患者。患者接受了納武利尤單抗±伊匹木單抗治療，其中10%的患者獲得了完全緩解（CR）或部分緩解（PR）。研究評估了以PD-L1陽性腫瘤細胞百分比（%TC）確定的PD-L1表達、以PD-L1陽性腫瘤細胞+免疫細胞的聯合陽性評分（CPS）確定的PD-L1表達和炎性基因表達，隨后探索了這些生物標志物與患者治療效果之間的關系。

圖3.2 PD-L1表達可以可以預測患者的治療緩解

分析顯示，當CPS或%TC確定的PD-L1表達≥5%和≥10%時，患者更有希望獲得客觀緩解，OS的預后也較好。當CPS確定的PD-L1表達≥5%和≥10%時，分別有19%和26%的患者能獲得客觀緩解；而當%TC確定的PD-L1表達≥5%和≥10%時，分別有8%和9%的患者能獲得客觀緩解。同時，研究也發現PD-L1表達陽性患者的OS比PD-L1陰性的患者更長。此外，包含4個基因的炎癥基因轉錄水平特征也與患者的治療緩解有關。

圖3.3 炎癥基因表達可以預測患者的治療緩解

研究人員指出，CPS確定的PD-L1表達與GC/GEJC患者的免疫治療效果關系更為密切，或比%TC確定的PD-L1表達更適合用于預測患者的治療效果。同時，炎癥基因表達也與患者的免疫治療效果有關，值得進一步探索。

04 新藥：抗PD-1抗體Dostarlimab獲FDA批準治療復發或晚期子宮內膜癌患者適應證

4月23日，美國FDA加速批準抗PD-1抗體Dostarlimab上市，治療復發或晚期子宮內膜癌患者。這些患者在接受含鉑化療后疾病進展，而且攜帶稱為錯配修復缺陷（dMMR）的DNA修復異常特征。

Dostarlimab的安全性和有效性獲得一項單臂、多隊列臨床試驗的支持。在71例接受Dostarlimab治療的復發或晚期子宮內膜癌患者中，ORR達到了42.3%，對于93%得到緩解的患者，緩解持續時間（DoR）在6個月以上。

參考資料：

[1]Bardia A,Hurvitz SA,Tolaney SM,et al.Sacituzumab Govitecan in Metastatic Triple-Negative Breast Cancer.N Engl J Med.doi:10.1056/NEJMoa2028485.

[2]Pedersen KS,Foster NR,Overman MJ,et al.ZEBRA:A Multicenter Phase II Study of Pembrolizumab in Patients with Advanced Small Bowel Adenocarcinoma.Clin Cancer Res.doi:10.1158/1078-0432.CCR-21-0159.

[3]Lei M,Siemers NO,Pandya D,et al.Analyses of PD-L1 and Inflammatory Gene Expression Association with Efficacy of Nivolumab±Ipilimumab in Gastric Cancer/Gastroesophageal Junction Cancer.Clin Cancer Res.doi:10.1158/1078-0432.CCR-20-2790.

[4]https://mp.weixin.qq.com/s/R2Qvlw9N-EFttYl-bxw6ug

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