2021版小細胞肺癌診療指南，診斷和內科部分新變化解讀

*僅供醫學專業人士閱讀參考

2021版CSCO小細胞肺癌（SCLC）診療指南充分體現“中國特色和中國制造”，同時涵蓋國際研究最新結果，符合我國SCLC診療實際同時也與國際接軌。

2021年中國臨床腫瘤學會（CSCO）指南大會于4月23日-24日在北京以線上線下相結合的方式召開。大會上，吉林省腫瘤醫院柳影教授解讀了《2021版CSCO小細胞肺癌（SCLC）診療指南》（以下簡稱“2021版指南”）的診斷與內科部分。

2021版指南中診斷與內科部分主要有以下4個方面的更新：病理學診斷和分子標志物、局限期SCLC的初始治療、廣泛期SCLC的初始治療、復發SCLC的治療。

病理學診斷和分子標志物

病理學診斷部分，在I級推薦中增加“對于不具有神經內分泌形態學特征的腫瘤，不推薦進行神經內分泌標記物染色”；II級推薦中刪除“CAM5.2”（表1）。

并在注釋中增加“當不具有神經內分泌腫瘤的組織學形態時，不推薦進行神經內分泌標記物染色。明確的鱗狀細胞癌或腺癌伴神經內分泌分化并不影響治療決策或預后”和“應盡量減少診斷輔助檢查項目，以節約標本用于后續治療指導下檢查”。

表1.病理學診斷更新

在分子標志物部分的更新中，局限期和廣泛期SCLC的III級推薦都增加了“血鈉濃度”（2B類）（表2）。同時增加了兩處注釋：

增加注釋7：低鈉血癥（血Na＜135mmol/L）是SCLC常見并發癥之一。回顧性研究發現，伴有低鈉血癥的SCLC患者總生存期（OS）顯著低于血鈉正常的患者；糾正低鈉血癥可能增大SCLC患者生存獲益。

增加注釋8：有研究表明，對于局限期SCLC患者，放療前血小板/淋巴細胞比值（P/L ratio）與其OS顯著相關，P/L ratio數值每增加1，HR隨之上升1.001，但還需進一步在臨床中驗證。

表2.分子標志物更新

局限期SCLC的初始治療

局限期SCLC的初始治療和2020版指南相同（表3），即根據患者分期進行分層，適合手術的患者給予根治性手術治療，不適合手術的患者給予同步放化療，對于治療緩解的患者給予預防性腦放療。

表3.局限期SCLC的初始治療

雖然指南在此處的更新不多，但免疫治療在局限期SCLC的探索日益增多，并有望改變局限期SCLC的治療格局。目前免疫治療用于局限期SCLC的探索主要在于以下兩種模式：

放化療后免疫鞏固治療：

• STIMULI研究是納武利尤單抗+伊匹木單抗 vs. 觀察鞏固治療局限期SCLC的II期研究。該研究結果雖為陰性，但研究開展較早，藥物毒性較大，導致受試者早期退出較多，可能會影響療效。

• ADRIATIC研究是同步放化療后給予度伐利尤單抗+安慰劑 vs. 度伐利尤單抗+Tremelimumab+安慰劑鞏固治療的III期研究。該研究已進入尾聲，目前已入組93例患者，距離108例患者的入組目標很接近，期待這項研究結果的最后呈現。

• ML41257研究是在誘導化療后給予阿替利珠單抗+TIGIT抑制劑的鞏固治療II期研究，該研究即將啟動。

放化療同步免疫治療：

• SHR-1316-III-302研究已于今年1月份正式啟動，全國已入組27例患者，完成了第一階段。

• 目前在研的還有III期MK7339-013/KEYLYNK-013研究、II/III期NRG-LU005研究（阿替利珠單抗）以及度伐利尤單抗的單臂、II期研究（NCT03585998）。

廣泛期SCLC的初始治療

廣泛期SCLC的初始治療也是根據患者的癥狀進行分層，并根據患者PS評分給予不同的治療策略。I級推薦仍然是化療聯合免疫治療，對于達到緩解的患者推薦給予預防性腦放療和胸部放療（表4）。

表4.廣泛期SCLC的初始治療

免疫治療已經建立了廣泛期SCLC一線治療的新標準。IMpower133研究中阿替利珠單抗聯合化療一線治療廣泛期SCLC可延長2個月生存，并降低30%的死亡風險，這是近30年來SCLC領域首次獲得OS突破的里程碑研究。基于此項研究結果，阿替利珠單抗聯合化療相繼被FDA和NMPA批準用于一線治療廣泛期SCLC。另一項重要研究CASPIAN研究也進一步證實了免疫治療聯合化療一線治療廣泛期SCLC有OS獲益。

免疫鞏固治療在廣泛期SCLC免疫治療中也具有潛在價值。2020年世界肺癌大會（WCLC）上公布了一項IMpower133鞏固治療部分探索性研究結果。IMpower133研究中共有318例（79.3%）患者接受了維持治療，結果顯示，在鞏固治療患者中，與安慰劑+化療相比，阿替利珠單抗+化療的OS和無進展生存期（PFS）獲得顯著改善。且阿替利珠單抗+化療的誘導治療和后續的鞏固治療都對延長OS有貢獻。鞏固治療富集了獲益的人群，阿替利珠單抗+化療組富集了免疫治療應答的人群，與總體人群相比，有機會進入鞏固治療的人群應用阿替利珠單抗+化療可能獲益更顯著。

IMpower133研究獲益人群探索的分析結果顯示，IMpower133研究中276例SCLC的RNA測序分析將SCLC分為A、N、P高表達和三種轉錄因子均不表達的I亞型。所有SCLC的4種亞型都有從阿替利珠單抗+化療中獲益的趨勢，與其他亞型相比，SCLC-I亞型獲益更顯著（HR=0.566，95%CI：0.321-0.998）。化療組A、N、I亞組的OS相當，提示SCLC-I亞型不是預后因素。P亞型樣本量有限，盡管也有從阿替利珠單抗+化療中獲益的趨勢，與其他亞型相比，P亞型預后最差。

2020 WCLC上也公布了一項CASPIAN研究基于疾病范圍的探索性分析。分析結果顯示，無論基線時疾病范圍如何，都有從度伐利尤單抗+化療中取得OS和PFS獲益的趨勢。基線時存在胸外病灶的患者，化療組有更高比例的患者出現肺、肝臟、骨的新病灶。基線時病灶局限在胸部的患者，接受度伐利尤單抗+化療治療和化療治療出現新病灶的比例是相似的，但兩組患者在新病灶的分布上略有差異。化療組有更高比例的患者接受了研究結束的胸部放療，尤其是在病灶局限在胸部的患者。

目前，多項國產PD-1/PD-L1抑制劑一線治療廣泛期SCLC的驗證研究正在進行（表5），這些研究將帶來更多關于PD-1和PD-L1抑制劑聯合化療一線治療廣泛期SCLC的數據。

表5.正在進行的國產PD-1/PD-L1抑制劑一線治療廣泛期SCLC的驗證研究

復發SCLC的治療

SCLC的二線治療未有大變化（表6），同時增加了注釋5，即“復發SCLC二線治療新探索：增加PASSION研究及增加魯比卡丁的相關研究結果描述。”

表6.SCLC的二線治療

PASSION研究是一項卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼二線治療廣泛期SCLC的多中心、兩階段II期研究，研究的主要終點是客觀緩解率（ORR）。研究共納入59例患者，ORR達到34%，

中位PFS和OS分別為3.6個月和8.4個月。卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼對鉑類治療復發的SCLC具有非常好的抗腫瘤活性，敏感復發和耐藥復發患者均可獲益，而且免疫聯合抗血管生成治療的毒性可以接受。這項研究為進一步探索免疫治療聯合抗血管生成藥物治療復發SCLC提供了依據。

對于SCLC的三線及以上治療，安羅替尼的標準地位已經確定（表7）。2021版指南在此處還增加了兩處注釋：

增加注釋3：增加“但是納武利尤單抗在SCLC二線治療的III期研究CheckMate-331和一線治療后維持治療的III期研究CheckMate-451研究均以失敗告終，BMS公司已于2020年12月30日決定撤回納武利尤單抗在美獲批的SCLC的適應證，2021 V2 NCCN指南將納武利尤單抗由2A類推薦改為3類推薦，作為≤6個月復發SCLC后續全身治療選擇。”

增加注釋4：增加“但由于III期驗證性研究KEYNOTE-604只達到了聯合主要研究終點之一PFS，而沒有達到另一主要終點OS，2021年3月帕博利珠單抗主動撤回了其在SCLC的適應證。2021 V3 NCCN指南將帕博利珠單抗由2A類推薦改為3類推薦。”

表7.SCLC的三線及以上治療

目前帕博利珠單抗和納武利尤單抗等免疫單藥治療折戟SCLC三線治療，SCLC免疫治療探索理想的治療策略和適合的人群迫在眉睫。

ALTER1202研究確定了安羅替尼在SCLC三線及以上治療中的標準地位。2020年美國臨床腫瘤學會（ASCO）公布的二線治療后短期復發亞組數據顯示，安羅替尼可顯著改善二線治療3個月內復發SCLC患者的PFS（中位PFS：3.98個月 vs. 0.72個月）和OS（中位OS：7.29個月 vs. 4.37個月）。2020年歐洲腫瘤內科學會年會（ESMO）公布的二線治療后伴有肝轉移亞組數據顯示，安羅替尼能顯著改善基線肝轉移患者PFS（中位PFS：1.84個月 vs. 0.71個月）。

另一方面，基于安羅替尼的聯合治療的探索一直沒有中斷。一項PD-L1抑制劑（TQB2450）聯合安羅替尼治療晚期實體瘤（包括SCLC）的單臂、開放Ib期劑量探索臨床研究納入了22例患者，其中6例SCLC。目前的結果顯示，4例SCLC患者達到部分緩解（PR）。初步可見該治療方式毒性可以耐受，且具有良好的抗腫瘤活性。基于此項研究開展的另一項TQB2450+安羅替尼+卡鉑+依托泊苷一線治療廣泛期SCLC的III期研究正在進行中，該方案為國內首創，目前已經在全國入組400多例患者，研究結果非常值得期待。

結語：

秉承兼顧證據與可行性的原則，2021版指南將繼續發揮SCLC臨床診療的工具用書的作用，并規范我國SCLC臨床診療行為、改善SCLC患者預后。本次更新將中國研究者在SCLC領域的最新研究成果寫入指南，使SCLC指南充分體現“中國特色和中國制造”，符合我國SCLC診療實際，同時也涵蓋了國際研究最新結果，讓我們的SCLC指南與國際接軌。隨著免疫治療和多靶點抗血管生成藥物在SCLC中取得突破性進展，SCLC分子分型初步顯現，SCLC開始建立新的治療格局。

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