20年前，腫瘤的治療方式僅有手術，放療，化療。近十年，免疫療法的出現已經成為癌癥研究最熱門的領域之一，從根本上改變了許多患者對疾病的治療方式，它既讓腫瘤患者看到了“治愈”的希望，也讓腫瘤治療步入全新的時代。

腫瘤浸潤淋巴細胞療法（TIL）是一種新型的過繼細胞免疫療法，近兩年在國際各大腫瘤學會議上公布的臨床試驗數據璀璨奪目，振奮人心。并且TILs療法有望在2022年獲批，一旦上市，這將是全球首款針對實體瘤的細胞免疫療法，也是有望攻克實體瘤的又一把利劍，將給無數晚期癌癥患者帶來全新的選擇和希望。

內容大綱

全球腫瘤醫生網醫學部查閱了大量的文獻，為大家詳細整理了TILs療法的詳細信息和國內外的最新進展及接受治療的方式，希望給大家帶來戰勝癌癥的信心。

一，什么是腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）？

二，為什么自己的TIL細胞無法殺滅腫瘤？

三，什么是TILs細胞療法？

四，TILs細胞療法和其他的免疫療法有什么區別？

五，TILs細胞療法的治療流程是什么？

六，TILs細胞療法適合哪些癌癥患者？

七，TILs療法有哪些副作用？

八，TILs細胞療法的國際最新進展有哪些？

九，TILs細胞療法的國內最新進展有哪些？
十，國內患者如何接受TILs療法治療？

一，什么是腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）？

在癌癥的早期階段，免疫系統試圖通過動員淋巴細胞的特殊免疫細胞來攻擊腫瘤。在手術切除的腫瘤組織中，我們發現大部分是腫瘤細胞，也有少部分淋巴細胞。這些淋巴細胞中有部分是針對腫瘤特異性突變抗原的T細胞，它們才是深入到敵軍內部打擊能力最強的免疫細胞，也是深藏在腫瘤中的寶藏！它們被稱為腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）。

TIL，全稱腫瘤浸潤淋巴細胞（Tumor Infiltrating Lymphocytes），是腫瘤間質中的異質性淋巴細胞，包括T細胞及NK細胞等。大多數情況下以CD3+、CD8+和T細胞為主，是機體淋巴細胞侵入到腫瘤組織中，并對腫瘤起識別、抵抗和攻擊作用的細胞群體。

TIL產生的抗腫瘤效應主要是細胞免疫反應。TIL的作用機制是通過釋放細胞毒素直接殺傷腫瘤細胞。此外，TIL還能調節機體免疫功能，提高機體對腫瘤細胞的殺傷能力。

二，為什么你自己的TIL細胞無法殺滅腫瘤？

癌細胞入侵時，自身的免疫系統會試圖打敗體內蔓延的腫瘤，而腫瘤中存在的TIL細胞數量直接影響患者的預后，通常，TIL細胞多的患者預后更好，因為TIL細胞在控制癌癥進展及治療中發揮重要的作用。這些細胞雖然珍貴，但卻是每個腫瘤患者體內都存在的。那么為什么這些淋巴細胞不能完全清除癌癥呢？

主要有以下兩個原因：

癌癥細胞“智能隱身”：它們使用各種機制逃避免疫系統監測。換句話說，就像它們戴上了面具，看起來和正常細胞一樣，讓免疫系統無法識別和殺傷它們。

免疫細胞不堪重負：癌癥患者屬于免疫低下的人群，體內的免疫細胞數量和活性嚴重不足，無法戰勝數量巨大的癌細胞。

三，什么是TILs細胞療法？

TIL療法是從腫瘤附近組織中分離出TIL細胞，加入生長因子IL-2進行體外大量擴增，再回輸到患者體內，從而擴大免疫應答，治療原發或繼發腫瘤的方法。這種療法利用能夠識別并靶向患者腫瘤的T細胞作為攻克癌癥的免疫大軍回輸到體內，是根據每個癌癥患者量身定制的個體化抗癌療法，具有多克隆化，可特異性識別多種新生抗原，個體化，高度特異性，持久性，輸注后可形成免疫記憶等特點。

它的開創者是免疫界泰斗Rosenberg及其團隊。

Steven Rosenberg（NCI）

資料顯示，老爺爺今年已經78歲了，是世界著名的癌癥學和免疫學專家，也是美國癌癥研究院（NCI）的外科主任。

Rosenberg認為，癌細胞入侵時，自身的免疫系統會試圖打敗體內蔓延的腫瘤。過去三十年間，他和他的團隊一直在致力做一件事情：如何發現并放大“打敗”工作做得最好的免疫系統細胞。

四，TILs細胞療法和其他的免疫療法有什么區別？

腫瘤的DC，NK細胞療法已經為大家所熟知，而TILs與CAR-T,TCR-T是基于T細胞的三大療法，是完全不同于傳統細胞療法的一類新型療法。其中TILs療法又是一種趕超CAR-T的新型實體瘤T細胞療法，

首先，TIL的免疫細胞來自于腫瘤組織，而其他細胞免疫療法大部分來取自血液。據估計，腫瘤里分離出的免疫細胞，有60%以上能識別腫瘤，而血液里面分離的免疫細胞，不到0.5%。這直接決定了免疫細胞識別腫瘤的能力。

其次，這種新型的療法不是像傳統的簡單的擴增回輸，而是要確定患者病例中特定的突變。之后利用突變信息找到能夠最有效瞄準這些突變的T細胞，最后提取出專門患者腫瘤中細胞突變的T細胞，這些細胞具有精準識別癌細胞的能力。相比之下，CAR-T和TCR-T中用于治療的T細胞是通過基因轉染技術改造的外周血T細胞，是進行修飾而非篩選培養，因此，精準識別的能力與TIL細胞相差甚遠。

最后一點，TILs療法擴增數量龐大。TILs細胞經過分離篩選后，會加入白細胞介素2進行培養，增加免疫細胞存活的幾率，最大限度的擴增免疫細胞，達到數百億~數千億級別，確保T細胞的有效性和活性后重新注入到患者體內，這意味著體內的抗癌“兵力”大大增強。

五，TILs細胞療法的治療流程是什么？

第一步，我們得到病人的腫瘤組織塊，其中混雜著體積較大的腫瘤細胞（淺藍色）以及體積小而圓的T淋巴細胞（紅色，綠色，深藍色）；

第二步，腫瘤樣本被運送到專有的GMP設施，在那里TIL被分離并繁殖，將不同種類的T淋巴細胞在細胞板上克隆化，并加入高濃度的IL-2來選擇培養，在三周內產生數十億TIL。

第三步，在IL-2的刺激下不同種類的T淋巴細胞都得到了克隆擴增，形成了細胞群；

第四步，用病人的腫瘤細胞和擴增后的T淋巴細胞反應，凡是能夠發生殺瘤效應的T淋巴細胞群作為陽性TIL群留下（紅色），其余的丟棄（綠色，深藍色）；

第五步，用負載了腫瘤特異性抗原的樹突狀細胞（DC）進一步擴增培養腫瘤特異性的TIL；

第六步，患者開始一周的預處理治療（清髓）以準備接受TIL.TIL產品作為一次性療法施用，在TIL輸注后立即接受多達6劑白細胞介素2（IL-2），來支持患者體內TIL的生長和激活。

基于上述操作過程，該新療法被認為是為患者“量身定制”。

六，TILs細胞療法適合哪些癌癥患者？

TILs療法目前在國內及國際上都處于臨床試驗階段，通常用于以前接受過多種治療且無效的轉移性晚期癌癥患者。目前的臨床數據顯示，TIL療法非常令人興奮，因為它對于預后很差且治療選擇很少的人群是一種新的選擇和希望。

TIL療法的初始研究都是針對黑色素瘤進行的，數據顯示，這種療法具有持續數十年的完全應答（CR）的潛力，這種長期的作用歸功于記憶T細胞的持久性。

目前，TIL療法正在針對廣泛的實體瘤進行大量的臨床試驗并顯示出了卓越的治療潛力，其中包括：??

• 結腸癌
• 膽管癌
• 乳腺癌
• 人乳頭瘤病毒（HPV）相關的癌癥
• 非小細胞肺癌
• 頭頸部腫瘤
• 卵巢癌
• 肉瘤
• 間變性甲狀腺癌

此外，臨床前研究表明，其他一些腫瘤，例如上皮性卵巢癌，也可能是這種治療的良好候選者。

七，TILs療法有哪些副作用？

與目前其他的癌癥治療方法相比，TIL治療相關的副作用是較少的，并且大部分副作用是進行TIL治療前的化療引起的。

回輸TIL細胞后可能出現的不良反應主要為：

• 短時間發燒
• 寒戰
• 氣短

其他副作用包括：

• 血小板減少癥
• 貧血
• 白細胞計數低

八，TILs細胞療法的國際最新進展有哪些？

近年來，TILs療法攻破了一個又一個實體腫瘤，在國際上發表了眾多重磅研究數據，成為治療原發或繼發腫瘤的新武器。

01

黑色素瘤：疾病控制率80.3％！TILs療法有望獲批黑色素瘤

TILs療法在黑色素瘤中的研究是最早也是最多的，并且取得的數據也是目前最好的。在今年的ASCO會議上，基于TILS細胞的創新型療法LN-144(Lifileucel）更新了黑色素瘤的臨床結果，再次引起了轟動。

66例接受過PD-1或靶向治療進展后的極晚期黑色素瘤患者接受TILs治療后，結果顯示：

疾病控制率（DCR）高達80.3％；

客觀緩解率達到36.4%。

更引人注目的是，患有PD-L1陰性的患者也有響應，這說明對免疫檢查點抑制劑無效的患者仍能獲益于TIL療法。對于PD-1治療后進展的患者，幾乎沒有其他治療選擇，這種治療方案的效果幾乎無與倫比。

基于這些數據，LN-144(Lifileucel）將在2021年提交上市申請，有望上市。

另外在2021年4月28日，FDA已授予另一款新型腫瘤浸潤淋巴細胞療法ITIL-168孤兒藥稱號，用于治療IIB至IV期黑色素瘤。

在剛剛結束的2021AACR大會上，公布了ITIL-168回顧性的研究數據，結果也非常振奮人心。

21位晚期黑色素瘤患者入組了臨床試驗，接受TILs細胞回輸，結果顯示：
總體客觀反應率（ORR）67%。

其中完全緩解率（CR）19%；

部分緩解率（PR）48%；

疾病控制率（DCR）高達86％！

值得一提的是，在14例有反應的患者中，有23％的患者接受TILs治療后，持續時間超過30個月！并且在數據截止時，所有完全緩解的4名患者都還活著，并且沒有癌癥跡象。這說明晚期患者接受TILs療法，也有可能讓腫瘤完全消失，并且療效非常持久，長達兩年半！

晚期黑色素瘤患者完全緩解（CR）時間已經達到了85個月（> 7年）。

02

宮頸癌：首次獲FDA突破治療指定，有望上市！

LN-145基于自體腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）研發的另一款針對其他實體腫瘤的療法。

第二階段innovaTIL-04（C-145-04）積極的試驗在2019年2月4日的數據截止時，有27名可評估的患者。平均注入280億TILs細胞；6次白細胞介素-2。

結果顯示：

• 客觀緩解率（ORR）44%，完全緩解率（CR）11%，疾病控制率（DCR）高達85%。即12名的患者有效果，包括1名完全應答，9名部分應答和2個未確認的部分應答；
• 中位隨訪時間為3.5個月，12例患者中有11例持續應答；
• 沒有任何嚴重的副作用發生。

2019年6月，FDA基于這項驚艷的數據，授予腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）治療方法LN-145為突破性的治療指定，這是用于實體瘤的細胞免疫療法首次獲此殊榮。Iovance Biotherapeutics公司與FDA進行討論之后宣布重大喜訊：FDA支持LN-145治療晚期宮頸癌的監管申請。LN-145療法將在2021年遞交上市申請，加快其上市的進程，一旦FDA批準，這將是首款用于實體瘤的細胞免疫療法，將給癌癥患者帶來巨大的生存獲益。

03

肺癌：TILs聯手PD-1，晚期非小細胞肺癌出現完全緩解！

肺癌是發病率和死亡率最高的癌癥，臨床中需要更多的治療方式。研究人員猜想非小細胞肺癌患者通過將TILs和抗PD-1療法的組合，是否也能出現持久的完全緩解？在今年的AACR會議上，這一組合初步數據公布，非常鼓舞人心。這項試驗是由美國知名癌癥中心莫菲特癌癥研究中心（H. Lee Moffitt ）開展的，Ⅰ期臨床結果公布：在12名可評估的非小細胞肺癌患者中，TIL療法可達到25%的總緩解率，其中2名患者達到持久的完全緩解。值得振奮的是，大部分患者在接受TILs治療后，腫瘤病灶都有所縮小，在接受治療后的第一次CT掃描時，腫瘤病灶直徑平均縮小38%！

這項試驗的主要研究者Markel教授說，TIL治療在三名患者中引起了反應，這是“杰出的”。因為在PD-1治療后，TILs療法仍具有令晚期轉移性非小細胞肺癌達到持久緩解的能力，這是非常了不起的，期待這款療法能加大研究，早日獲批上市，為晚期患者的生命持續續航！（目前國內相關臨床試驗正在招募中，想了解詳情的病友可以致電醫學部4006667998進行初步評估）。

04

肉瘤：首次！TILs療法在難治性骨肉瘤數據出爐，生存期翻倍

近日，研究人員首次公布了TIL和抗PD1療法聯合治療骨肉瘤的安全性和有效性，結果非常積極，給骨肉瘤患者帶來了新的希望。

在這項研究中，有30例患者接受了nivolumab（百時美研發的一種PD-1）治療，而其他30例接受了TILs療法加nivolumab治療。

結果顯示：

截止到2020年6月1日。第1組的所有患者在最后一次隨訪評估中死亡，而第2組的30名患者中有10名存活，客觀緩解率（ORR）達到33.3%，并且10例患者中有2位患者出現完全緩解，也就是說影像學檢查顯示病灶完全消失。

平均無進展生存期（mPFS）：3.8 VS 5.4個月；

平均總生存期（mOS）：6.6 VS 15.2個月，翻了一倍多！

（A）PFS曲線（B）OS曲線

其中一位晚期骨肉瘤患者已經出現了雙肺轉移，TIL加抗PD1治療后12周后雙肺多個轉移（藍色箭頭）完全緩解。

這些結果表明，TILs療法聯合PD-1顯著提高了轉移性骨肉瘤患者的治療效果。

05

TILs療法在卵巢癌中曙光初現

已經在多種實體腫瘤中獲批的免疫檢查點抑制劑療法在卵巢癌（OC）中一直沒有成功。因此，研究人員嘗試將檢查點抑制劑（ICI）聯合腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）進行治療。

6例晚期轉移性高級別漿液性OC的患者接受了ipilimumab后進行手術，接受TIL療法，再接受低劑量IL-2和nivolumab。

結果顯示，一名患者獲得了部分緩解，其他五名患者經歷了長達12個月的疾病穩定期。初步證實免疫檢查點抑制劑與TILs療法結合是可行和安全的。

06

疾病控制率89%！TILs療法治療頭頸鱗狀細胞癌鋒芒初現

接受LN-145+派姆單抗治療的9例HNSCC患者的療效：

– 完全緩解率（CR）為11.1％

– 客觀緩解率（ORR）為44.4％

–疾病控制率（DCR） 為88.9％

除此之外，TILs療法在結直腸癌，乳腺癌等惡性腫瘤中也顯示出巨大潛力，請查看文末相關鏈接。已經發展的各項研究表明，TIL治療將有待不斷改進和發展，最終將成為人類抗癌的新武器。我們期待這款療法能盡快上市造福更多的癌癥患者。

九，TILs細胞療法的國內最新進展有哪些？

曾經，這種先進的治療技術一直掌握在醫療發達國家，很多病友只能苦苦等待國內的臨床試驗審批等一列流程走完，但是癌癥患者真的等不起，有無數的病友們在等待中遺憾離開。這一切將被改寫！

近期，中國的研究人員宣布，已研發出一種新型的TIL療法。

與美國傳統的TILs療法不同，新型TIL（Super TIL，STIL）是將腫瘤浸潤T淋巴細胞（TIL）從患者血液中提取出來后，在體外進行改造，使得這部分TIL細胞獲得攻克腫瘤微環境障礙的能力，以及在體內復制擴增的能力，這種新型的技術可以同時解決腫瘤識別、克服微環境和高效擴增的三大難題，實現強效抑癌效果。

十，國內患者如何接受TILs療法治療？

據全球腫瘤醫生網醫學部了解，國內的TILs療法是在美國的腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）療法基礎上經過改良，并進一步給予基因修飾，提升其克服腫瘤微環境和增加自我擴增的能力，在前期的概念驗證臨床研究中已取得了非常積極的療效和安全性驗證，目前已獲得批準正式開展人體臨床試驗招募患者，想申請的病友可以致電全球腫瘤醫生網醫學部進行評估。

TILs臨床招募肺癌、肝癌、食管癌、卵巢癌、宮頸癌、膽道腫瘤等各類實體腫瘤患者。研究結果顯示：疾病控制率（DCR）高達86％！

招募癌癥種類：肺癌, 肝癌, 食管癌, 卵巢癌, 宮頸癌，膽道腫瘤等各類實體腫瘤。

寫給病友的話

腫瘤浸潤淋巴細胞療法（TIL）無疑是一種令人興奮的治療選擇，因為在臨床試驗中它顯示出了卓越的之勞潛力，對于一些用盡所有治療方案的極晚期患者，能夠起效，甚至是完全而持久的緩解。并且這種療法有治療所有實體腫瘤的潛力！

隨著更多治療方案的發展，晚期腫瘤患者將迎來更多治療選擇和希望，我們期待人類攻克癌癥的那一天早日到來。

加硒教授微信：623296388，送食療電子書，任選一本