一文解析 | 三陰性乳腺癌相關免疫治療及生物標志物的探索分析

既往研究顯示，免疫檢查點抑制劑在轉移性和早期三陰性乳腺癌患者中均顯示出抗腫瘤活性，但能從免疫治療中真正獲益的患者很少。與其他亞型相比，三陰性乳腺癌具有更高的免疫原性。與HER2陽性乳腺癌相比，三陰性乳腺癌的基質腫瘤浸潤性淋巴細胞(TILs)比例更高。

此外，三陰性乳腺癌PD-L1表達更高，突變發生率也更高。目前，研究者正在開發相關生物標志物，以期能更好地預測三陰性乳腺癌免疫治療的應答及耐藥性。本文總結了三陰性乳腺癌免疫治療進展，并分析了相關研究如何對生物標志物進行評估。

轉移性三陰性乳腺癌研究進展

單藥

轉移性三陰性乳腺癌的預后很差，除標準化療外，治療選擇有限。

IB期KEYNOTE-012研究顯示，27例療效可評估三陰性乳腺癌患者的客觀緩解率（ORR）為18.5%。因此，研究者進一步開展了II期KEYNOTE-086研究，該研究A隊列納入既往接受蒽環類或紫杉烷類的患者，其中43.5%患者既往接受了三線及以上治療，B隊列納入初治PD-L1 CPS＞1的轉移性患者。

結果顯示，A隊列和B隊列的ORR分別為5.3%和21.4%。遺憾的是，后期開展的III期KEYNOTE-119研究（納入既往接受1~2種系統性治療的轉移性三陰性乳腺癌）的初步分析顯示，帕博利珠單抗單藥并未改善各個PD-L1 CPS亞組的生存獲益。

免疫治療+化療

免疫治療+化療在轉移性三陰性乳腺癌中已顯示出一定療效。

關鍵性IMpassion130研究將轉移性乳腺癌患者分配接受白蛋白紫杉醇+阿替利珠單抗或安慰劑一線治療。總人群中，阿替利珠單抗組和安慰劑組的中位無進展生存期（PFS）分別為7.2個月和5.5個月（P=0.002）。

但在總人群中，研究未達到OS終點（21.3個月 vs 17.6個月，P=0.08）；相反，在PD-L1陽性人群中，與安慰劑組相比，免疫聯合治療可改善患者OS（25個月 vs 15.5個月，HR=0.62）。基于此，美國食品藥品監督管理局（FDA）批準阿替利珠單抗+白蛋白紫杉醇用于PD-L1陽性轉移性三陰性乳腺癌的一線治療。

化療序貫免疫治療用于轉移性乳腺癌在II期TONIC研究中得到證實。轉移性乳腺患者首先接受誘導化療（多柔比星、順鉑、環磷酰胺、放療或無化療），序貫3周期納武利尤單抗治療。與無誘導化療（17%）相比，多柔比星組（35%）、順鉑組（23%）顯示出較高的ORR。

早期三陰性乳腺癌研究進展

與轉移性乳腺癌相比，具有治愈潛力的早期乳腺癌可能保留了更多的免疫原性。許多早期患者可能通過化療、手術和放療得到了“治愈”。因此，免疫治療的療效必須與免疫相關不良事件相平衡，才可能繼續發展。在這種情況下，生物標志物將有助于選擇真正受益于免疫治療的患者群體。

新輔助治療

在KEYNOTE-522研究中，初治三陰性乳腺癌患者按2:1隨機分配接受4周期帕博利珠單抗或安慰劑+紫杉醇+卡鉑新輔助治療，序貫4周期阿霉素/環磷酰胺或表柔比星/環磷酰胺（新輔助治療階段）。確定性手術后，兩組分別接受帕博利珠單抗或安慰劑輔助治療（至多9個周期）。

首次中期分析顯示，帕博利珠單抗組和安慰劑組患者的完全病理緩解（pCR）率分別為64.8%和51.2%（P＜0.001）。中位隨訪15.5個月的結果顯示，與安慰劑組相比，帕博利珠單抗組的無病生存率（EFS）更高。這項研究未包括17%的PD-L1陰性（由IHC 22C3檢測）患者。

III期NeoTRIPaPDL1研究的首次中期分析顯示，阿替利珠單抗加入新輔助治療后并未改善三陰性乳腺癌患者的獲益。阿替利珠單抗組和安慰劑組的pCR率分別為43.5%和40.8%，無統計學差異。值得注意的是，44%患者為PD-L1陰性（由SP142 IHC檢測）。在多因素分析中，與PD-L1陰性相比，PD-L1陽性患者的pCR率更高（OR=2.08，P=0.0001）。但結果同時適用于兩組，并不能預測阿替利珠單抗組的生存獲益。

II期I-SPY2研究中，入組患者隨機分配接受標準新輔助化療±帕博利珠單抗。結果顯示，在三陰性乳腺癌中，帕博利珠單抗組和對照組的pCR率分別為60%和22%。II期Geparneuvo研究探索了標準新輔助治療±度伐利尤單抗用于三陰性乳腺癌的療效。

結果顯示，度伐利尤單抗組和對照組的pCR率分別為53.4%和44.2%（P=0.287）。I-SPY2研究、Geparneuvo研究均利用RNA表達譜來預測更可能對免疫檢查點抑制劑新輔助治療應答的患者。

三陰性乳腺癌免疫治療的分子標志物

免疫微環境：PD-L1、TILSs

IMpassion130研究采用Ventana SP142 PD-L1檢測確定PD-L1狀態。目前，Ventana SP142 PD-L1檢測已獲FDA批準作為阿替利珠單抗+白蛋白紫杉醇作為轉移性三陰性乳腺癌一線治療的伴隨性診斷方法，從而識別出能從一線阿替利珠單抗+化療中獲益的三陰性乳腺癌患者。

相比之下，KEYNOTE-119研究提示，僅PD-L1陽性并不足以篩選能從帕博利珠單抗治療獲益的轉移性三陰性乳腺癌患者。亞組探索性分析顯示，與標準化療相比，帕博利珠單抗僅可使22C3 CPS＞20患者的結局更優。結果提示，對于免疫單藥來說，PD-L1表達更高或許能篩選出獲益患者。

IMpassion130探索性分析了不同免疫組化方法（Ventana SP142、Ventana SP236、Dako 22C3 CPS）檢測PD-L1狀態的一致性。結果發現，PD-L1陽性檢測方法的總體一致性較低。研究顯示，SP142 IC評分為1%與SP263 IC評分為4%和22C3 CPS評分為10最為一致。

TIL是免疫微環境的另一種生物標志物。IMpassion130研究中，阿替利珠單抗用于轉移性患者時，CD8+ T細胞浸潤程度可預測OS的改善。KEYNOTE-119研究中，基質TILs≥ 5%可預測帕博利珠單抗的獲益，而帕博利珠單抗治療TILs≤5%患者的預后較差。此外，KEYNOTE-086中，TILs與免疫治療有效率相關。目前，常規臨床實踐尚未檢測TILs，但它是一種很有前景的生物標志物。

免疫微環境：基因表達譜

基于RNA-seq的基因表達譜分析可能會呈現更微妙的檢測免疫激活狀態，并可能替代腫瘤微環境中的免疫浸潤。I-SPY研究中，研究者采用基因表達芯片來確定免疫細胞表達信號，從而預測對帕博利珠單抗的應答。研究者發現，在三陰性乳腺癌中，與對照組相比，樹突狀細胞（DC）和Th1基因表達特征患者使用帕博利珠單抗與pCR明顯相關。

在一項回顧性分析中，利用DC基因表達特征（CCL13、CD209、HSD11B1）將患者分層為免疫陽性或陰性，分別有67%和33%患者為免疫陽性或陰性。結果顯示，帕博利珠單抗治療免疫陽性、陰性患者的pCR分別87%和29%。同樣，另一項關于新輔助治療的II期研究中，研究者也檢測了RNA基因表達序列，并確定了44個基因與度伐利尤單抗的pCR率明顯相關。

早期乳腺癌中，PD-L1和TILs是預后較好的預測因子，需要進一步的基因特征分析以確定真正能從免疫治療中獲益的人群。

腫瘤細胞特性：腫瘤突變負荷（TMB）和DNA損傷修復

近期的一項近4000個腫瘤樣本的研究發現，乳腺癌的TMB水平較低（2.63 muts/mb）。在轉移性患者中，高TMB腫瘤（＞10 mut/MB）占比較高（8.4%）。APOBEC基因相關信號通路可導致更高TMB水平（59.2%），將來可能成為獨特的生物標志物。

胚系BRCA突變三陰性乳腺癌患者能從免疫治療+PARA抑制劑治療中獲益。II期MEDIOLA中，胚系BRCA突變患者接受奧拉帕利+度伐利尤單抗治療，17例患者的ORR達到58.8%。探索性分析發現，PD-L1陽性和基質CD8+ TILs較高患者的OS更優。免疫治療+PAPR抑制劑的療效需要在前瞻性研究中進一步確認。

參考文獻：

Isaacs J, Anders C, McArthur H, et al. Biomarkers of Immune Checkpoint Blockade Response in Triple-Negative Breast Cancer. Curr Treat Options Oncol. 2021 Mar 20;22(5):38. doi: 10.1007/s11864-021-00833-4. PMID: 33743085.

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