乳腺癌治療藥物的心臟毒性和防治

01 乳腺癌治療的常見藥物和療效

乳腺癌是女性發病率最高的惡性腫瘤，大約20%~25%的乳腺癌呈現人表皮生長因子受體2（HER2）陽性或過表達^[1]。

在乳腺癌的治療過程中，蒽環類、紫杉類和某些靶向藥物（比如治療HER2過表達的曲妥珠單抗）是常常需要用到的藥物。蒽環類藥物（包括多柔比星、表柔比星等）是乳腺癌輔助化療的基石藥物，可明顯改善乳腺癌患者的生存^[2]，使乳腺癌患者的10年死亡率下降4.6%^[3]。

曲妥珠單抗給HER2陽性乳腺癌治療帶來根本性的改變，在HER2陽性乳腺癌患者的輔助治療中，曲妥珠單抗使HER2過表達乳腺癌患者的疾病復發風險降低50%，5年生存率提高33%，在晚期解救治療中也顯著延長患者的生存^[4、5、6]，目前已經成為HER2陽性浸潤性乳腺癌患者早期輔助治療和晚期解救的標準治療。

02 治療相關的心臟毒性發生率和定義

然而，這些藥物的治療也帶來一些毒副作用。除了化療引起的脫發、惡心、嘔吐、白細胞減少等外，心臟毒性也是上述藥物的一個比較重要的毒副作用。

心臟毒性是曲妥珠單抗最主要的不良反應 ^[7]，蒽環類藥物的主要毒性譜中也包括心臟毒性。紫杉類藥物也會引起一定的心臟毒性。蒽環類藥物和曲妥珠單抗治療相關心臟毒性的主要表現形式為有癥狀的充血性心力衰竭（congestive heart failure，CHF）和無癥狀的左室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）下降^[8]。

表現為LVEF下降的心臟毒性定義為：①治療后LVEF較基線下降≥15%；②治療后LVEF較基線下降≥10%且監測值<50%；③治療后LVEF監測值<45%^[7、9]。心臟毒性在蒽環類藥物和曲妥珠單抗同步使用時發生率和嚴重程度最高^[7]，導致的心衰發生率高達27%^[10]。所以目前臨床上大多采用蒽環類藥物序貫曲妥珠單抗治療的方案，而避免同期使用。

然而，即使是序貫使用，治療相關心臟毒性的發生率也并不低下。大型HER2陽性乳腺癌輔助治療臨床研究NSABP B31和NCCTG N9831的聯合分析表明，蒽環類藥多柔比星序貫曲妥珠單抗輔助治療后 LVEF<50% 且相對基線降低≥10%的患者比例為18.3%^[7]，由于臨床試驗入組患者要求嚴格，故在實際臨床治療中心臟毒性發生率可能更高。使用不同蒽環類如表柔比星或多柔比星序貫曲妥珠單抗治療相關的心臟毒性的發生率接近^[11]。

由此可見，在治療過程中，心臟毒性還是比較常見的。一旦發生心臟毒性，將導致患者治療中斷、延遲，有效治療藥物更換，嚴重影響腫瘤患者的生存及生活質量，部分患者還會出現嚴重的不可逆的心力衰竭。

03 乳腺癌治療藥物的心臟毒性的防治手段

目前已經開展了一系列研究，比如在化療前開始服用坎地沙坦（ACEI類藥物）和琥珀酸美托洛爾（β受體阻滯劑）等。結果表明接受坎地沙坦治療的患者左室射血分數降低的發生率較低，而β受體阻滯劑組沒有改善^[12]。曲妥珠單抗治療期間使用β受體阻滯劑的益處，也進行了研究，研究結果表明，β受體阻滯劑可以有效地預防左室射血分數的下降^[13]。

然而現有的研究也表明，這些藥物對于心臟事件的獲益和阻止左室的重塑沒有確定的幫助。所以，通過檢查手段的監測，使得早期發現心臟毒性，并通過停藥或對癥干預治療變得更加重要。

目前，監測治療過程中的主要檢查手段為超聲心動圖( echocardiogram) 及放射性核素多門控血管造影( multigated blood-pool imaging，MUGA)。心臟磁共振( cardiac magnetic resonance，CMＲ)是目前無創性評價左室收縮功能的最佳指標。

超聲心肌應變成像( myocardial strain imaging) 分析使用斑點追蹤技術和速度向量顯像等方法，通過左心室整體縱向應變( global longitudinal strain，GLS) 的下降，可以發現較早的亞臨床的左心室功能異常。肌鈣蛋白是心肌損傷的一個敏感和特異的指標， B 型利鈉肽( brain natriuretic peptide，BNP，又稱腦鈉肽) 水平升高與接受蒽環類化療藥物心肌損傷相關，也與心力衰竭的診斷與預后相關。

由上可見，乳腺癌患者在抗腫瘤治療過程中，接受治療開始前和治療后定期的心臟評估監測檢查是非常重要的，通過定期監測檢查及時發現心臟毒性和對心臟毒性進行干預，將會使治療相關的心臟毒性的影響降到最低，進而可以保證醫生制定的治療方案可以順利開展，從而最終延長患者的生存，并提高生活的質量。

作者簡介

黃平

中國科學院大學附屬腫瘤醫院（浙江省腫瘤醫院）腫瘤內科副主任醫師

浙江省康復醫學會腫瘤專業委員會青年委員

2016年10月-2017年03月 在國家食品藥品監督管理總局藥品審評中心（CDE） 掛職擔任審評員工作。

畢業于浙江大學臨床醫學本碩七年制專業。

主要從事乳腺癌內科的臨床工作，具有比較豐富的國內和國際多中心新藥臨床試驗經驗，擅長乳腺癌術后輔助規范化治療和晚期乳腺癌的內分泌和靶向治療以及化療。

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