新藥新進展 | TAK-788治療攜帶EGFR20插入突變患者的療效及安全性

作者：醫者仁心

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EGFR20外顯子插入突變一直是臨床治療的“老大難”，目前尚無批準的特異性靶向治療藥物。而已經上市的一代、二代及三代EGFR-TKI均無法治療該突變，免疫治療在這部分患者中缺乏數據，使得這部分患者的治療選擇十分有限，預后較差。TAK-788是一款針對該突變的TKI類藥物，近期，該藥劑量爬坡及隊列擴展的數據發表于Cancer Discovery雜志。

研究背景：

約4%~12%的晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者攜帶EGFR第20號外顯子插入突變，目前尚無靶向治療藥物被批準在這部分患者中應用。一代及二代TKI類藥物效果較差，客觀緩解率（ORR）在30%以內，無進展生存期（PFS）約為3個月，化療及免疫治療是EGFR20外顯子插入突變NSCLC患者的可選治療手段。

以鉑類藥物為基礎的化療是這部分患者的一線標準治療，ORR 為50%~63%，中位PFS約為6個月。多西他賽單藥是這部分患者的標準二線治療，ORR約為14%，中位PFS約為3個月；二線多西他賽基礎上進一步聯合雷莫蘆單抗可以給患者帶來生存獲益，ORR約為23%，中位PFS約為4.5個月。雖然免疫治療為患者提供了重要的治療手段，但既往研究發現，EGFR20外顯子插入突變的NSCLC患者似乎不能從免疫檢查點抑制劑中獲益，ORR為0%，中位PFS僅為2個月左右。

Poziotinib是一款針對EGFR的三代TKI類藥物，體外研究發現，該藥可阻斷20外顯子插入突變，ORR為15%~19%，中位PFS為4-6個月，中位緩解持續時間（DOR）約為7.4個月。另一項研究發現，奧希替尼加量治療可以給EGFR20外顯子插入突變的NSCLC患者帶來部分臨床獲益，ORR約為25%，中位PFS約為9.7個月，中位DOR為5.7個月。TAK-788是一款針EGFR和HER2 20外顯子插入突變的小分子TKI類藥物，本研究旨在報道該藥后線治療攜帶EGFR20外顯子插入突變患者的安全性及療效。

研究結果：

該研究包括劑量爬坡及隊列擴展兩部分，劑量爬坡采取傳統的3+3研究設計，從5 mg口服，每日一次開始。5~40 mg劑量組未出現劑量限制性毒性，7例80 mg和26例120mg劑量組均出現1例劑量限制性不良反應，6例160 mg劑量組出現1例劑量限制性不良反應，4例180mg組出現1例劑量限制性不良反應(圖1)。因此，患者最大耐受劑量及后續推薦的II期給藥劑量設定為160 mg，口服，每日一次。本研究報道了 TAK-788治療7種不同組織病理類型患者的安全性及NSCLC患者隊列中的療效數據。

安全性：在接受TAK-788 160 mg，每日一次治療的136例患者中，99%出現任何級別的全因不良反應，其中3級及以上不良反應（AE）發生率為40%，比例超過5%AE為腹瀉(21%)；嚴重AE發生率為13%，其中最常見的包括腹瀉(4%)、惡心(4%)。54%的患者因AE中斷治療，17%的患者需要劑量降低，16%的患者永久性終止治療。

療效：5~40 mg劑量組、80 mg劑量組、120 mg劑量組和160 mg劑量組的ORR分別為0%、22%、19%和43%。接受標準劑量治療的患者，中位DOR為13.9個月，疾病控制率（DCR）為86%，中位PFS為7.3個月。在這一劑量組中，不同突變類型的患者均觀察到了客觀緩解，且沒有差別。

腦轉移對療效的影響：基線有腦轉移和無腦轉移的患者，ORR分別為56%和25%，中位DOR分別為13.8個月和5.5個月，中位PFS分別為10.2個月和3.7個月，12個月的PFS率分別為43%和23%(圖2)。

研究意義：目前針對EGFR20外顯子插入突變的晚期NSCLC患者沒有相應的靶向治療藥物。TAK-788在這部分患者中具有一定的抗腫瘤活性及可管理的安全性，支持在這部分患者中開展III期隨機對照研究。

參考文獻：

Gregory JR et al. Cancer Discov. 2021 Feb 25;candisc.1598.2020.DOI：10.1158/2159-8290.CD-20-1598

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