專題筆談｜趙長林 徐惠綿教授：進展期胃癌綜合治療的進展(五)–進展期胃癌復發或轉移全身藥物治療的進展(1)

作者：

趙長林 大連大學附屬新華醫院

徐惠綿 中國醫科大學附屬第一醫院

序言

對于喪失手術根治機會的復發或轉移胃癌患者姑息治療后中位生存時間僅為4～8個月。究其原因是可供進展期胃癌復發和晚期轉移性胃癌選擇的化療藥物少，胃癌靶向藥物治療滯后令人困惑。面臨挑戰，探索靶向治療之路該怎么走？化療、靶向治療、免疫治療的聯合治療如何發展療效更好？在全身藥物治療過程中出現的耐藥問題如何處理？ 這三個問題是進展期胃癌復發和晚期轉移性胃癌綜合治療中的主要瓶頸。面對這種困境促使研究者不斷地研發抗腫瘤新藥和探究新的治療模式。

本文結合新版胃癌指南和近年國內外有關進展期胃癌臨床研究的高級別證據，重點介紹進展期胃癌復發或轉移全身藥物治療(主要包括化學藥物、分子靶向藥物、免疫治療藥物單藥或聯合用藥的一線治療)的綜合治療進展。單一遠處轉移(肝轉移、肺轉移、卵巢轉移、腹膜轉移)胃癌在另文中討論。

1.進展期胃癌復發或轉移在全身藥物治療之前應關注的問題

1.1應重點關注以下問題：

(1) 進展期胃癌復發或轉移患者治療的基本策略仍按照晚期轉移性胃癌處理；

(2) 進展期胃癌復發或轉移患者個體多樣性，分子特征復雜，具有高度異質性，需行相應的基因檢測，確認基因表達狀態；

(3) HER2陽性的進展期胃癌復發或轉移患者首先應積極進行再次腫瘤活組織病理學檢查明確HER2表達狀態；

(4) 進展期胃癌復發或轉移患者的藥理學特征為藥物敏感性差，要給予高度重視；

(5) 進展期胃癌復發或轉移患者在所有實體瘤中生物學行為較差，對全身藥物治療易產生耐藥，先天性耐藥和后天性耐藥群體并存，治療棘手，預后不良。

1.2 進展期胃癌復發或轉移患者治療的基本策略

目前公認應采用以全身藥物治療為主的綜合治療，但諸如姑息手術、姑息放療、射頻消融、經導管動脈化療栓塞(Transcatheter arterial chemoembolization)介入治療、腹腔熱灌注化療(hyperthermic intraperitoneal chemotherapy,HIPEC)等局部治療手段，如果選擇和應用得當，也有助于提高患者生活質量和延長生存期。鼓勵患者參加臨床試驗。

推薦由MDT對患者的美國東部腫瘤協作組(ECOG)活動狀態(PS)評分、腫瘤生物學行為、基因類型(HER2、MSI-H /dMMR、MSS / pMMR)、PD-L1 CPS評分進行綜合評估。根據患者情況和診治需要，檢測愛潑斯坦-巴爾(Epstein-Barr) 病毒 (EBV)、腫瘤突變負荷(TMB)，為討論和制定患者個體化綜合治療決策提供依據。(圖1可放大)

圖1. 非轉移性不可切除胃癌或胃癌復發轉移綜合治療

2.進展期胃癌復發或轉移胃癌綜合治療進展

2.1 2020年CSCO胃癌指南更新與ESMO胃癌指南不同點

復發或晚期轉移性胃癌治療十分棘手，目前國際上尚無統一規范化的進展期胃癌復發和晚期轉移性胃癌一線治療方案，隨著醫療技術及治療手段的進展，胃癌多學科個體化綜合治療模式的不斷進步，必將大幅度地改善進展期胃癌復發或轉移患者的生存預后。

近年來胃癌一線化療方案亦在不斷探索中，2020年CSCO胃癌指南推薦晚期胃癌患者在一線鉑類藥物選擇中，更多地推薦以奧沙利鉑為基礎的聯合方案,且參考SOX-GC研究。在病理分型方面，非腸型晚期胃癌首選SOX (替吉奧/奧沙利鉑)方案，耐受性更好。POF方案(紫杉醇+奧沙利鉑+氟尿嘧啶)在晚期胃癌患者一線治療中顯示出良好的療效和耐受性，其療效優于兩藥方案，且毒性更低。

歐洲腫瘤內科學會(ESMO)胃癌指南對于進展期胃癌復發或晚期轉移性胃癌，主要根據患者的HER2狀態分為HER2陽性型和HER2陰性型，這兩類患者的標準一線治療分別為化療或化療±曲妥珠單抗。

2.2一線治療：免疫治療聯合化療、免疫治療聯合靶向藥物

化療在晚期胃癌整體治療中處于基石地位，無論HER2表達狀態如何，化療仍然是晚期胃腺癌或食管胃結合部腺癌(adenocarcinomas of the esophagogastric junction，AEG)一線治療的主要手段，仍然是大多數進展期不可切除胃癌或復發轉移性胃癌患者的標準治療選擇。

免疫治療在晚期轉移性胃癌的臨床研究上往往是從末線治療開始，逐步向晚期胃癌的各線治療布局，療效的預測與監測是目前研究的重點方向之一,進一步提升各線治療療效已成為研究者不懈追求的長遠目標。

在新版胃癌指南中，更加明確和肯定了免疫治療相關指標的重要性，并且鼓勵臨床通過分子檢測，搜尋潛在的免疫治療獲益人群，以指導胃癌的精準治療。作為目前胃癌免疫治療較為成熟的生物標志物之一，PD-L1表達的檢測以及CPS評分要求在新版胃癌指南中已進行了詳細的說明。免疫治療CPS評分較高的晚期胃癌患者有望跨入一線治療。免疫治療PD-L1陽性的進展期不可切除胃癌或晚期轉移胃腺癌或AEG的臨床緩解率更高。(圖2可放大)

圖2 免疫治療PD-L1陽性 進展期不可切除胃癌或晚期轉移性G/GEJ臨床緩解率更高

隨著免疫治療在進展期胃癌復發或晚期轉移性胃癌的循證證據不斷積累，諸如ESMO、CSCO等國內外權威指南已將免疫治療作為進展期胃癌復發或晚期轉移性胃癌三線治療的推薦。但是三線免疫治療的有效率不高、PFS較短，遠不能滿足進展期胃癌復發或晚期轉移性胃癌患者臨床治療的需求。近年來，免疫治療在胃癌領域的發展不斷向前推進，免疫檢查點抑制劑在晚期胃癌三線治療的地位已被確認，在一線和二線的治療模式也在不斷探索。

高度微衛星不穩定(MSI-H) 或錯配修復缺陷(dMMR)型胃癌約占胃癌總人群的5%，是PD-1免疫治療的獲益人群。2019年ESMO報道的KEYNOTE-062研究中MSI-H亞組分析顯示：與單純化療相比，MSI-H型晚期胃癌患者接受帕博利珠單抗 單藥治療獲益明顯，療效優于化療(ORR：57.1% vs 36.8% ；OS：8.5個月vs NR)。

中國胃癌領域的專家達成共識：MSI-H型人群從一線免疫治療中獲益者顯著超過化療，可在復發性或晚期轉移性胃癌一線治療中優先考慮。

隨著免疫檢查點抑制劑在晚期胃癌整體綜合治療中研究的深入，免疫治療聯合化療、免疫治療聯合靶向藥物治療協同增效的作用機制不斷地被發現，免疫治療聯合化療、免疫治療聯合靶向藥物治療等臨床試驗逐步布局進展期胃癌復發或晚期轉移性胃癌一線治療，免疫聯合化療的模式終于在一線治療上實現了突破，給進展期胃癌復發或晚期轉移性胃癌一線治療帶來新的曙光。

在2020年ESMO大會上，CheckMate-649研究陽性結果的公布首次證實免疫治療聯合化療在轉移性胃腺癌或AEG一線治療的有效性。該研究是一項隨機、全球多中心、開放標簽的III期臨床研究，旨在評估與單純化療相比，納武利尤單抗(Nivolumab)+化療(CapeOX或FOLFOX)用于治療既往未接受過治療的HER2陰性不可切除的晚期或轉移性胃腺癌或AEG的療效。(圖3.1)

圖3.1 CheckMate-649研究

該研究共納入1581例患者，也有中國患者入組。研究數據顯示，在CPS≥5的人群中，納武利尤單抗+化療(n=473)對比單純化療(n=482)的mOS分別為14.4個月VS 11.1個月(p<0.0001)；mPFS分別為7.7個月VS 6.0個月(p<0.0001)。將死亡風險降低29%(HR=0.71，98.4% CI，0.59-0.86，p<0.0001)。在所有隨機人群中，納武利尤單抗+化療(n=789)與單純化療(n=792)的mOS分別為13.8個月VS 11.6個月(P=0.0002)，均達到了主要研究終點。Checkmate-649：在CPS≥5及所有隨機人群中觀察到的OS獲益。(圖3.2可放大)

圖3.2 CheckMate-649：在CPS≥5及所有隨機人群中觀察到的OS獲益

研究結論：與單純化療相比，納武利尤單抗+化療用于轉移性胃腺癌或AEG一線治療，可顯著提升OS和PFS。

2021年4月，基于CheckMate-649研究陽性結果，美國FDA批準PD-1抑制劑歐狄沃/納武利尤單抗(Opdivo/nivolumab)聯合化療，作為治療晚期或轉移性胃癌、胃食管結合部（GEJ）癌和食管腺癌的一線治療。這一獲批的一線治療是十多年來首次(與晚期胃癌的標準治療相比)為晚期或轉移性胃癌患者提供生存獲益。

HER2過表達會抑制腫瘤免疫微環境，抗HER2單抗和抗PD-1單抗的聯合治療有協同增效作用。近年來，對于HER2陽性晚期胃腺癌或AEG患者的一線治療也開展了一些探索性研究。

2019年美國臨床腫瘤學會胃腸道腫瘤研討會(ASCO GI)報道了帕博利珠單抗+曲妥珠單抗+化療一線治療HER2陽性(IHC3+或FISH+)晚期胃癌的II期研究。納入的37例患者首先接受1個周期的曲妥珠單抗8mg/kg+帕博利珠單抗200mg誘導治療，之后再接受CapeOX +曲妥珠單抗+帕博利珠單抗治療。主要終點為6個月的PFS率。研究結果：32例患者可評估療效，ORR為87%(28/32)，其中CR為9%(3/32)、PR為71%(25/32)；疾病控制率(DCR)為100%；mPFS為11.4個月。基于上述研究的數據，一些大型III期研究也正在開展。

針對HER2陽性晚期胃癌一線治療的KEYNOTE-811研究是一項正在進行的全球多中心、隨機對照的III期臨床研究，旨在評估帕博利珠單抗+曲妥珠單抗+化療對比曲妥珠單抗+化療的療效和安全性。納入患者為既往未經治療的不可切除或轉移性HER2陽性(IHC 3+或IHC3+/FISH+)胃腺癌或AEG，預期壽命>6個月，實體腫瘤的療效評價標準1.1版本(RECIST1.1)可測量病灶；器官功能和體力狀態良好。計劃招募732例患者，患者按1:1隨機入組，帕博利珠單抗(200 mg)+曲妥珠單抗[6 mg/kg(8 mg/kg負荷后）] +化療至2年或直至不耐受毒性或疾病進展。化療方案為順鉑/5-氟尿嘧啶，或CapeOX。主要終點是PFS和OS。次要終點：ORR、緩解持續時間(Duration of Overall Response, DOR)、安全性和耐受性，結果令人十分期待。

2021年5月，基于Keynote-811(NCT03615326)臨床試驗中期分析結果，美國FDA快速批準帕博利珠單抗聯合曲妥珠單抗+化療(含氟尿嘧啶和鉑類)用于HER2陽性不可切除AGC和mGC/GEJ癌一線治療。在264例最初入組的患者中，帕博利珠單抗組與安慰劑組ORR分別為74%(95%CI：66,82)vs 52%（95%CI：43,61），單側P值＜0.0001。帕博利珠單抗組與安慰劑組中位DOR分別為10.6個月vs 9.5個月。兩組均有6%的患者因不良反應而中止試驗。此次FDA首次批準ICIs聯合抗HER2療法+化療作為HER2陽性胃癌患者的一線治療，是一個重要的里程碑事件，意味著帕博利珠單抗聯合曲妥珠單抗+化療的三聯方案有望改寫HER2陽性胃癌一線治療的臨床指南。

中國胃癌領域的專家已達成共識：對于HER2陽性不可切除的進展期胃癌或復發性胃癌，一線應用曲妥珠單抗進展后的二線治療，現階段不推薦繼續跨線再給予曲妥珠單抗治療。

從免疫治療聯合抗血管生成藥物的機制上看，抗血管生成藥物可改善腫瘤乏氧的微環境，不僅可逆轉血管內皮生長因子(VEGF)導致的免疫抑制效應，還可使腫瘤血管趨于正常化，進而促進T細胞和其他免疫效應分子的輸送；免疫治療藥物可通過激活效應T細胞，也有促使腫瘤血管趨于正常化的作用，增加效應T細胞的游走及殺傷功能。

因此，研究者開創性地提出免疫治療聯合化療序貫免疫治療聯合抗血管生成藥物一線治療HER2陰性局部晚期胃癌/ AEG的臨床試驗方案，通過免疫治療聯合化療提高抗腫瘤活性，并在后期序貫免疫治療聯合抗血管生成藥物進一步發揮協同抗腫瘤作用，提升患者的生存獲益。(圖4可放大)

圖4. 卡瑞利珠單抗+CapeOX序貫卡瑞利珠單抗+阿帕替尼方案一線治療HER2陰性局部晚期胃癌/AEG的臨床試驗

2021年3月，Clinical Cancer Research(臨床腫瘤研究)雜志在線發表了卡瑞利珠單抗+CapeOX序貫卡瑞利珠單抗+阿帕替尼方案一線治療HER2陰性局部晚期胃腺癌或轉移性AEG 隊列1分析結果。這項全國多中心、開放標簽、II期臨床試驗由北京大學腫瘤醫院沈琳教授牽頭。

既往未接受過系統性治療的患者按1:1隨機分配至隊列1或隊列2。隊列1的患者接受卡瑞利珠單抗(200mg)+ CapeOX，持續治療4-6個周期，無疾病進展的患者接受卡瑞利珠單抗(200 mg)+阿帕替尼(375 mg)治療。隊列2的患者接受卡瑞利珠單抗(200mg)+阿帕替尼(500 mg)治療。研究的主要終點為ORR，次要終點包括PFS、DOR、DCR和安全性。

此次公布的隊列1分析結果：所有48例患者納入療效和安全性分析人群。在整個研究期間，卡瑞利珠單抗的中位治療持續時間為21.4周，CapeOX的中位治療持續時間分別為14.6周/17.0周。在序貫治療階段，卡瑞利珠單抗/阿帕替尼的中位治療持續時間分別為8.9周/12.1周。31例(64.6%)患者在研究結束后至少接受了一次后續抗腫瘤治療。

研究結果顯示，ORR為58.3%(28/48)，其中CR為2.1%(1/48)，PR為56.3%(27/48)，SD為35.4%(17/48)；43例(89.6%)可測量病灶較基線靶病灶縮小；中位DOR為5.7個月。在CR/PR的患者中有22例(78.6%)接受了卡瑞利珠單抗+阿帕替尼的序貫治療，中位DOR為7.2個月。DCR達93.8%；PD-L1 CPS>1組mOS為15.7個月；PD-L1 CPS≤1組mOS為14.9個月；mPFS為6.8個月。安全性：最常見(>10%)的≥3級治療相關不良事件是血小板計數減少(20.8%)、中性粒細胞計數減少(18.8%)和高血壓(14.6%)。患者因肝功能異常和間質性肺病而發生治療相關死亡1例(2.1%)。

結論:對于局部晚期或轉移性胃腺癌或AEG患者，卡瑞利珠單抗+CapeOX，序貫卡瑞利珠單抗+阿帕替尼作為一線治療方案顯示了良好的抗腫瘤活性和可控的安全性。為局部晚期或轉移性胃腺癌或AEG一線治療提供了新的選擇。

3. 小結

目前，化療在進展期胃癌復發或晚期轉移性胃癌整體綜合治療中仍處于基石地位，兩藥聯合化療仍然是大多數進展期胃癌復發或晚期轉移性胃癌患者的標準治療。對于中國進展期胃癌復發或晚期轉移性胃癌綜合治療，一線是采用免疫檢查點抑制劑單藥治療？還是采用兩藥聯合化療，或免疫檢查點抑制劑聯合化療？在什么情況下推薦免疫檢查點抑制劑聯合化療？

關于這些復發或晚期轉移性胃癌診治難點，中國胃癌領域的專家也達成共識：對于MSI-H/dMMR的晚期胃癌患者，一線可推薦使用免疫檢查點抑制劑單藥治療。但鑒于晚期胃癌一線治療仍存在化療優勢人群，對于非MSI-H/dMMR，HER2陰性，PD-L1 CPS≥1分的晚期胃癌患者存在化療禁忌證時，慎重考慮一線免疫檢查點抑制劑單藥治療。在進展期胃癌復發或晚期轉移性胃癌患者綜合治療中，除了進展期胃癌復發或晚期轉移性胃癌免疫治療的臨床研究之外，不常規推薦免疫檢查點抑制劑聯合化療。

進展期胃癌綜合治療的進展(六)–進展期胃癌復發或轉移全身藥物治療：化學藥物、分子靶向藥物、免疫治療藥物單藥和聯合用藥的二、三線治療進展(2)將在近期發布，敬請閱讀。

趙長林 教授

• 國家三級教授、主任醫師、醫學博士、碩士生導師

• 大連大學附屬新華醫院胃腸腫瘤內科主任

• 大連結腸與直腸癌診療基地負責人

• 中國抗癌協會遼寧省大腸癌專業委員會常委

• 中國抗癌協會遼寧省胃癌專業委員會常委

• 中國醫學教育協會腹部腫瘤專委會遼寧基地常委

• 遼寧省腫瘤標志物專業委員會常委

• 遼寧省腫瘤生物及靶向治療專業委員會常委

• 遼寧省化療專業委員會委員

• 中華醫學會遼寧省腫瘤分科學會第八、九屆委員會委員

• 中華普通外科學文獻(電子版)編委

• 中華結直腸疾病電子雜志特約專家審稿人

• 國家自然科學基金項目評審專家

• 國家衛生健康委科技項目評審專家

• 國家教育部科技項目評審專家

徐惠綿 教授

• 國家二級教授，國務院特殊津貼專家，博士生導師，大連大學客座教授

• 現任中國醫科大學附屬第一醫院腫瘤中心主任

• 中華醫學會腫瘤學分會第十一屆主任委員

• 中國抗癌協會胃癌專業委員會主任委員等學術任職

• 中央保健委員會會診專家

• 長期致力于探索腫瘤轉移規律及優化臨床規范診治的工作，為提高遼寧省乃至全國腫瘤防治水平做出突出貢獻

• 曾獲第十屆中國醫師獎、遼寧省政府優秀專家、首屆遼寧名醫等榮譽稱號

• 先后主持、承擔根據自然科學基金項目和“863”、“973”等國家級與省部級科研項目19項發表國內核心期刊論文161篇，SCI收錄論文93篇，累計影響因子300余點

• 主編胃癌專著2部

• 2001年、2006年兩次榮獲國家科技進步二等獎和多項省部級科技進步獎勵

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