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哌柏西利循證證據豐富，促進指南更新功不可沒。
以哌柏西利為代表的細胞周期蛋白依賴性激酶4和6（CDK4/6）抑制劑的上市，象征著HR+/HER2-晚期乳腺癌的治療已從內分泌治療時代邁向靶向治療新時代，為晚期患者治療目標的實現帶來了新希望，并推動了《中國晚期乳腺癌規范診療指南（2020版）》的更新，這些成就都是基于哌柏西利在隨機對照研究與真實世界研究中的突出成果。“醫學界”特邀中山大學附屬腫瘤醫院王樹森教授和中山大學孫逸仙紀念醫院劉強教授就相關問題進行探討，并闡述深刻見解。
以哌柏西利為代表的CDK4/6抑制劑問世，推動指南更新
王樹森教授指出，HR+/HER2-是乳腺癌的最常見類型，近年來，隨著研究的進展，針對這種類型乳腺癌的治療格局也在逐漸發生變革。過去強調單純的內分泌治療，比如選擇性雌激素受體調節劑（SERMs）他莫昔芬、芳香化酶抑制劑（AI）來曲唑和阿那曲唑、雌激素受體下調劑（SERD）氟維司群等，這些都是HR+/HER2-晚期乳腺癌的常用治療方案。
盡管單純內分泌治療確實在一定程度上提高了患者的無進展生存期（PFS），也能使一部分患者長期生存，但是總體來說，絕大部分患者會出現內分泌治療耐藥。那么如何克服內分泌治療耐藥，以提高其療效，既往研究者進行了很多探索。
其中，細胞周期檢查點的改變會導致細胞周期的失調，進而導致內分泌治療耐藥，針對這種耐藥機制研發出來的CDK4/6抑制劑，能通過抑制細胞周期素D1與CDK4/6激酶的結合，阻斷Rb蛋白磷酸化，從而阻滯細胞周期從G1期到S期的進程，抑制腫瘤細胞增殖。
經多項研究證實CDK4/6抑制劑與內分泌治療聯用能夠延緩和逆轉內分泌耐藥，提高治療效果，這種聯合方案因此受到了臨床專家的認可，并納入了《中國晚期乳腺癌規范診療指南（2020版）》的優先推薦[1]。
在新版指南中，以哌柏西利為代表的CDK4/6抑制劑被明文納入HR+/HER2-晚期乳腺癌一線和二線治療推薦，這主要是基于哌柏西利、阿貝西利和ribociclib分別在PALOMA、MONARCH和MONALEESA系列研究中取得了相比傳統內分泌單藥治療更為優異的療效成果。
其中在CDK4/6抑制劑的一線研究中，包括PALOMA-2、MONALEESA-2、MONALEESA-7、MONALEESA-3、MONARCH-3研究顯示，相比既往單純內分泌治療的PFS僅一年之久，在此基礎上增加CDK4/6抑制劑聯合治療，患者的PFS可以提高到超過兩年，甚至接近30個月，而且部分研究中的總生存期（OS）也有所提高。
同樣，在CDK4/6抑制劑聯合內分泌治療的后線研究中，包括PALOMA-3、MONARCH-2、MONALEESA-3研究也顯示，CDK4/6抑制劑聯合內分泌治療能顯著改善患者的PFS。這些重磅研究成果，有力推動了《中國晚期乳腺癌規范診療指南（2020版）》中關于HR+乳腺癌治療策略的更新[1]。
從PFS到OS，
助力晚期乳腺癌治療目標的實現
新版指南指出：“晚期乳腺癌通常很難治愈，但合理的治療能夠緩解癥狀，改善生活質量，并可以明顯延長生存時間，部分患者可長期帶瘤生存。”這說明盡可能的延長OS，并提高患者的生活質量，是針對不可治愈晚期乳腺癌患者的治療目標。
在臨床試驗中，OS是一個非常重要的研究終點，往往作為評估腫瘤臨床獲益和藥物療效的金標準。王樹森教授表示，對于晚期不可治愈的腫瘤，其OS獲益需要建立在多線治療的基礎上，比如一線、二線甚至三線治療PFS的改善，其綜合獲益結果可能帶來OS的顯著延長。
劉強教授指出哌柏西利是首個在國內上市的CDK4/6抑制劑，它能獲得新版指南的優先推薦主要是基于PALOMA-2和PALOMA-3研究成果，在PALOMA-2研究[2]中，哌柏西利聯合來曲唑治療可以取得27.6個月的中位PFS，顯著優于內分泌單藥治療的14.5個月。
亞組分析顯示，內臟轉移患者中位PFS可從12.3個月延長至19.3個月，降低了38%的疾病進展和死亡風險。而對于既往未使用過內分泌治療且伴有內臟轉移的亞組患者，其中位PFS從13.9個月延長至23.7個月，降低了45%的疾病進展和死亡風險。僅骨轉移的亞組中，可觀察到中位PFS從11.2延長至36.2個月，降低了59%的疾病進展和死亡風險。
在PALOMA-3研究[3]中，哌柏西利聯合氟維司群二線治療在既往內分泌治療中進展或復發的HR+/HER2-患者，能顯著改善中位PFS（11.2個月 vs 4.6個月），且中位OS可延長6.9個月（34.9個月 vs 28個月），雖然未達到統計學意義，但是在既往內分泌敏感的繼發耐藥患者中，中位OS從29.7個月延長至39.7個月（HR=0.72，95%CI：0.55-0.94），差異具有統計學意義。
這些數據說明不論是內臟轉移還是僅骨轉移亦或是內分泌耐藥患者，哌柏西利都能顯著改善HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的PFS，而哌柏西利在一線或二線治療中獲得PFS的顯著延長，能為OS獲益打下堅實的基礎。并且值得一提的是，哌柏西利一線治療患者的生活質量提高，治療滿意度高，提高了后續治療的依從性，也能使得患者的整體生存得到延長。
此外，需要注意的是，盡管OS是一個普遍公認的評估終點，但是OS要求樣本量大、隨訪期長、費用高，易受后續藥物干擾混淆生存期的分析。考慮到OS諸多限制，CDK4/6抑制劑臨床研究終點的設計往往使用PFS替代OS，以直接反映CDK4/6抑制劑聯合內分泌治療優于單純的內分泌治療。而OS的影響因素較多，如果是不同研究之間OS獲益的間接比較需要理性看待。
哌柏西利真實世界研究PFS和OS雙重獲益，為晚期乳腺癌患者帶來生存希望
哌柏西利的一系列隨機對照試驗能為臨床指南提供循證醫學證據，它的真實世界研究成果則有助于檢驗指南推薦的可實踐性。劉強教授表示，自哌柏西利問世以來，積累了大量真實世界研究成果。
新版指南就新增了一項來自Flatiron數據庫的評估哌柏西利聯合來曲唑一線治療1430例HR+/HER2-晚期乳腺癌的回顧性真實世界研究，最新成果發表在今年的《Breast Cancer Research》雜志上。結果顯示[4]，哌柏西利聯合來曲唑的真實世界無進展生存期（rwPFS）在未校正基線、使用逆處理概率加權（sIPTW）法和傾向得分匹配（PSM）法分析中均顯著高于單純使用來曲唑（P<0.0001）。
而且更令人稱贊的是，該研究證實哌柏西利聯合來曲唑治療可以帶來顯著的OS獲益。在未校正基線分析中，兩組的中位OS分別為未達到和40.3個月（HR=0.63，95% CI：0.54-0.75，P <0.0001）。使用sIPTW法校正后的兩組中位OS分別為未達到和43.1個月（HR=0.66，95% CI：0.53–0.82，P=0.0002）。使用PSM法分析的兩組中位OS分別為未達到和43.1個月（HR=0.58，95% CI：0.46–0.73，P<0.0001）。
這項真實世界研究達到了PFS和OS兩個主要研究終點，進一步驗證了哌柏西利聯合內分泌治療能顯著改善HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的生存獲益，從隨機對照試驗到以此研究為代表的一系列真實世界研究成果的披露，意味著哌柏西利聯合內分泌治療從循證到實踐，是能為晚期乳腺癌患者帶來生存希望的優化治療模式。
參考文獻：
[1]國家腫瘤質控中心乳腺癌專家委員會, 中國抗癌協會乳腺癌專業委員會, 中國抗癌協會腫瘤藥物臨床研究專業委員會. 中國晚期乳腺癌規范診療指南(2020版). 中華腫瘤雜志. 2020 42(10):781-797.
[2]Rugo H S , Finn R S , V Diéras, et al. Palbociclib plus letrozole as first-line therapy in estrogen receptor-positive/human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer with extended follow-up[J]. Breast Cancer Research and Treatment, 2019. 174:719–729.
[3]Turner NC, Slamon DJ, Ro J, et al. Overall Survival with Palbociclib and Fulvestrant in Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2018 Nov 15;379(20):1926-1936.
[4] DeMichele A, Cristofanilli M, Brufsky A, et al. Comparative effectiveness of first-line palbociclib plus letrozole versus letrozole alone for HR+/HER2- metastatic breast cancer in US real-world clinical practice. Breast Cancer Res. 2021. 24;23(1):37.
專家簡介
王樹森 教授
中山大學附屬腫瘤醫院乳腺癌單病種首席專家內科乳腺病區主任、教授、主任醫師、博士生導師
國家腫瘤質控中心乳腺癌質控專業委員會委員
中國乳腺癌篩查與早診早治指南專家委員會委員
國家衛健委乳腺癌合理用藥指南專家委員會委員
中國研究型醫院協會乳腺癌專業委員會副主任委員
中國抗癌協會腫瘤內分泌專委會副主任委員
中國抗癌協會乳腺癌專業委員會常務委員
中國臨床腫瘤協會乳腺癌專業委員會常務委員
廣東省抗癌協會化療專業委員會主任委員
廣東省胸部腫瘤防治研究會乳腺癌專業委員會主任委員
廣東省抗癌協會乳腺癌專業委員會副主任委員
廣東省醫師協會乳腺專科工作委員會副主任委員
劉強 教授
中山大學孫逸仙紀念醫院外科主任
逸仙乳腺腫瘤醫院執行副院長、乳腺外科主任
教授、主任醫師、研究員、博士生導師
新加坡國立大學醫學院外科博士
哈佛大學Dana Farber癌癥中心講師
ESO-ESMO年輕乳腺癌國際共識專家組成員
日本京都乳腺癌共識專家組成員
亞洲乳腺癌協作組成員
中國腫瘤臨床學會乳腺癌專業委員會常務委員
中國抗癌協會乳腺癌專業委員會常務委員
中國抗癌協會腫瘤分子醫學專業委員會常務委員
廣東省抗癌協會乳腺癌專業委員會候任主任委員
廣東省醫學會外科分會乳腺疾病學組組長
此文不代表本平臺立場
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