高歌猛進！免疫治療“通吃”圍手術期、晚期肺癌｜2021ASCO摘要搶先看

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一文了解非小細胞肺癌免疫治療最新進展！

2021年美國臨床腫瘤學會（ASCO）將在2021年6月4日-8日以線上虛擬會議形勢召開，日前，官網公布了部分摘要。大會上，非小細胞肺癌（NSCLC）治療迎來眾多新進展，上期醫學界腫瘤頻道盤點了靶向治療的部分摘要，本期帶來的是NSCLC免疫治療篇，以饗讀者。

一、免疫治療為早期NSCLC帶來獲益，新輔助/輔助全面開花

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O藥+化療增加早期NSCLC患者手術率（摘要號：8503）

CheckMate-816研究是首個證實免疫新輔助聯合治療能夠為可切除NSCLC患者病理完全緩解（pCR）帶來顯著改善的隨機、III期臨床研究。結果顯示納武利尤單抗（O藥）聯合化療可顯著改善病理完全緩解率（pCR）。本次大會進一步公布了患者手術結局數據。

研究納入將IB期-IIIA期驅動基因陰性、可手術切除的NSCLC患者，隨機分為O藥 +含鉑雙藥化療組和化療組，每組 179例患者。

結果顯示：O藥+含鉑雙藥化療組手術率為83％，而化療組的手術率為75％。取消手術的原因是疾病進展（分別有12例和17例），不良事件（每組2例）和其他情況（分別為14例和19例）。化免聯合組和化療組微創手術率分別為30％和22％，從微創手術轉為開胸手術率分別為11％和16％，R0切除率分別為83％和78％，殘余存活腫瘤細胞（RVT）比例分別為10％和74％。

安全性方面，兩組與手術相關的任何級別和3-4級的不良反應（AE）分別為41％ vs 47％，和11％ vs 15％，分別有0例和3例患者死于與治療相關的AE，與手術相關的5級不良事件分別為2例和0例。

CheckMate-816研究顯示，新輔助O藥+化療不影響手術的正常進行與時機，也不會妨礙手術的程度或完整性，也沒有增加手術并發癥，手術結果數據以及pCR數據顯示O藥 +化療作為IB至IIIA期可切除NSCLC患者潛在新輔助治療選擇。

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阿替利珠單抗輔助治療可延長NSCLC患者的無病生存期（摘要號：8500）

在手術切除后的高危早期NSCLC中，以鉑類為基礎的輔助化療（chemo）增加了患者5年生存率。全球III期IMpower010研究開始探索在輔助化療中添加阿替利珠單抗的獲益，研究納入IB-IIIA期NSCLC患者，在腫瘤完全切除后，1280例患者接受了多達4個周期的鉑類輔助化療。其中，1005例患者被隨機按1:1分配，接受16個周期的阿替利珠單抗或最佳支持治療（BSC）。

截止2021年1月21日，中位隨訪時間為32.2個月。T藥在PD-L1 陽性（PD-L1>1％）的II-IIIA期人群中及ITT人群，與BSC相比在無病生存期（DFS）方面具有統計學意義。

阿替利珠單抗組和化療組3-4級不良事件發生率分別為21.8％和11.5％。

IMpower010達到了DFS的主要終點，顯示在手術切除后的II-IIIA期NSCLC的患者中進行阿替利珠單抗輔助治療，DFS獲益，在PD-L1陽性亞組中獲益更顯著。安全性與以往數據一致。

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特瑞普利單抗聯合化療新輔助治療，MPR達到66.7%（摘要號：8541）

多模式治療為局部晚期NSCLC患者提供了適度的生存獲益。術前免疫治療不斷被證明有希望治療可切除的NSCLC。研究報道了特瑞普利單抗聯合化療作為可切除III期NSCLC新輔助治療在亞洲人群中的活性和安全性。

2019年8月至2020年7月期間研究納入IIIA期或IIIB期NSCLC患者33例，患者接受新輔助特瑞普利單抗治療。

結果顯示：30例（91.9%）患者接受了切除，除1例患者外，所有患者均實現了R0切除。符合方案人群中20例患者（66.7%）有達到主要病理緩解（MPR），包括15例患者（50.0%）達到pCR。24例患者（80.0%）治療后病理降期，70.0%（21/30）的患者淋巴結完全清除（ypN0）。1例患者發生重度治療相關不良事件，為3級周圍神經病變，截止2021年2月7日，中位隨訪4.13個月，無治療相關死亡。

總之，在可切除的III期NSCLC患者中，特瑞普利單抗+含鉑雙藥化療的MPR率高，治療相關毒性可控，手術切除可行。

二、免疫+放化療征服局部晚期NSCLC

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K藥同步放化療治療不可切除的局部晚期NSCLC，ORR超70%（摘要號：8512）

KEYNOTE-799（NCT03631784）是一項探索帕博利珠單抗（K藥）聯合同步放化療(cCRT)治療不可切除的局部晚期III期NSCLC患者的非隨機、多中心、開放標簽、II期研究，納入既往未經治療、不可切除、病理學證實的IIIA?C期NSCLC患者，隊列A（鱗狀和非鱗狀，n=112），隊列B（僅非鱗狀細胞癌，n=104）均接受K藥、化療和放療的治療。

截至2020年10月28日，隊列A從首次給藥至數據庫截止的中位（范圍）時間為18.5（13.6-23.8）個月，隊列B為13.7（2.9-23.5）個月。隊列A的ORR（95%CI）為70.5%（61.2%-78.8%），隊列B為70.6%（60.7%-79.2%），兩個隊列的一年生存（OS）率分別為81.3%和87%。隊列A中9例患者（8.0%）、隊列B中7例患者（6.9%）發生≥3級非感染性肺炎。兩個隊列3-5級治療相關AE發生率分別為64.3%和50.0%。

無論PD-L1 TPS和腫瘤組織學如何，帕博利珠單抗+cCRT仍顯示出良好的抗腫瘤活性，安全性可管理。

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阿替利珠單抗聯合放化療（CRT）用于III期NSCLC，PFS和OS數據可觀（摘要號：8513）

III期NSCLC患者可以通過同步放化療（CRT）進行治療，而免疫治療可以改善CRT治療后患者的結局，但是大多數不可切除的III期NSCLC的患者將不符合免疫治療的適應證。而輔助/新輔助治療可能會使更多患者受益于免疫治療。

研究納入64例不可切除的III期NSCLC，PS 0-1，使用T藥作為輔助治療或新輔助治療方案后聯合CRT治療。結果顯示：中位隨訪24.1個月后，46名患者依然存活12個月和18 個月的無進展生存（PFS）率分別為66％（95％CI 55-79）和57％（95％CI 45-71）。中位PFS為23.7 mo（95％CI 13.2-NE），18 個月OS率為84％（95％CI 75-94），耐受性良好。

對于III期不可切除的NSCLC，在CRT聯合阿替利珠單抗藥具有良好的耐受性，提高PFS和OS，且無意外的安全信號。

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5年生存率達42.9%！度伐利尤單抗+同步放化療創佳績（摘要號：8511）

PACIFIC研究是一項隨機、雙盲的多中心Ⅲ期臨床試驗，旨在評估不可切除性Ⅲ期NSCLC在接受標準含鉑放化療后行I藥鞏固治療的有效性。709例NSCLC患者，按2：1的比例分為I藥組（n=473）和安慰劑組（n=236），放化療后每2周一次。以往數據顯示，度伐利尤單抗聯合在鉑類同步放化療（CRT）改善了OS（HR 0.68；95％CI]0.53–0.87；p = 0.0025；數據截止2018年3月22日）和PFS（HR 0.52，95％CI 0.42–0.65；p <0.0001；數據截至2017年2月13日），本次大會進一步公布5年隨訪結果。

結果顯示：截至2021年1月11日（中位隨訪時間為34.2個月；范圍為0.2–74.7個月），最新中位OS為47.5 vs 29.1個月（HR 0.72，95％CI 0.59–0.89），中位PFS為16.9 vs 5.6個月（HR 0.55，95％CI 0.45–0.68）與主要分析的結果保持一致。度伐利尤單抗組和安慰劑組的60個月OS率分別為42.9％和33.4％，60個月PFS率分別為33.1％和19.0％。

PACIFIC5年隨訪數據的更新，證明了PACIFIC方案具有很好的OS以及PFS益處。

三、晚期NSCLC一線免疫方案大爆發，

單藥、聯合、雙免各顯其能

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2年生存率38%！CheckMate-9LA研究更新隨訪結果（摘要號：9000）

在III期CheckMate-9LA研究（NCT03215706）中，與單獨化療（4個周期）相比，一線納武利尤單抗（O藥）+伊匹木單抗（Y藥）聯合2個周期化療顯著改善了OS、PFS和ORR。無論PD-L1表達水平和組織學如何，均觀察到臨床獲益。本次大會進一步更新了該研究至少隨訪2年的數據。

研究納入EGFR/ALK突變的IV期/復發性NSCLC患者以1:1的比例隨機分配O+Y+化療組（n=361）或化療組（n=358）。截至2021年2月18日，所有患者均至少隨訪24.4個月。O+Y+化療組和單純化療組中位OS分別為15.8個月 vs 11.0個月[HR，0.72（95%CI，0.61-0.86）]；2年OS率分別為38% vs 26%；中位PFS為6.7個月vs 5.3個月[HR，0.67（95%CI，0.56-0.79）]；ORR為38% vs 25%。無論PD-L1表達水平或組織學，O+Y+化療均有獲益。O+Y+化療組和單純化療組任何級別和3-4級治療相關不良事件發生率為92% vs 88%和48%vs 38%。

總之，在晚期NSCLC患者中，一線O+Y+化療與化療相比顯示出持久的生存期和獲益，未發現新的安全性信號。

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化免聯合vs免疫單藥一線治療PD-L1 1%-49%晚期NSCLC，孰優孰劣？（摘要號：9001）

免疫+化療±抗血管生成治療是 FDA 推薦驅動基因陰性晚期或轉移性NSCLC一線治療方案，免疫單藥僅獲批用于PD-L1陽性NSCLC 患者。PD-L1 1%-49% 的患者有很多治療選擇，研究匯總 8 項分 PD-L1 1%-49% 患者使用化免聯合和化療的隨機對照研究數據，累計2108 名患者納入分析，中位隨訪 12.1 個月。

結果顯示：接受化免聯合治療的患者中位 PFS 和 OS 均優于免疫單藥，中位 PFS 分別是 7.7 個月 vs 4.2 個月（HR 0.60），中位 OS 分別是 21.4 個月 vs 14.5 個月（HR 0.68）。

探索性匯總分析顯示 PD-L1 1%-49% 的進展期 NSCLC 患者中，化免聯合具有更大獲益，而 75 歲及以上患者兩種治療獲益一致。

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4年生存率達37%，O+Y一線治療晚期NSCLC再次更新數據（摘要號：9016）

不論PD-L1表達如何，和化療相比，O+Y一線治療晚期 NSCLC 增加了患者的生存獲益。PD-L1 ≥ 1% 的患者中，3 年 OS 率分別是 33% vs 22%（HR 0.79），PD-L1＜1% 的患者中，3 年 OS 率分別是 34% vs 15%（HR 0.64）。本次大會進一步報道了隨訪 4 年的 OS 結果。

驅動基因陰性的晚期或轉移性NSCLC患者隨機接受O+Y，O藥或化療治療。所有患者至少隨訪 49.4 個月。

結果顯示：PD-L1 ≥ 1% 的患者中，4 年 OS 率 29% vs 21% vs 18%，14% vs 10% vs 4% 的患者無進展。PD-L1 ≥ 50% 的患者中，4 年 OS 率 37% vs 26% vs 20%。PD-L1＜1% 的患者中，4 年 OS 率 24% vs 13% vs 10%，12% vs 7% vs 0% 的患者無進展。

不論 PD-L1 表達和組織學類型，一線 O+Y治療NSCLC具有 OS 獲益。

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阿替利珠單抗+貝伐珠單抗+化療治療非鱗NSCLC，ORR為35.71%（摘要號：9034）

研究是一項多中心單臂II期臨床研究，納入未經免疫療法的IV期非鱗NSCLC患者30例，EGFR/ALK/KRAS/BRAF突變分別為5/1/4/2例；PD-L1 TPS <1％/ 1-49％/> 50％分別為9/14/6例，其中1例沒有PDL-1狀態，患者采用阿替利珠單抗（A）+卡鉑（C）+ 紫杉醇（P）+貝伐珠單抗（B）進行治療。由于3例患者死亡可能與治療有關（VTE，發熱性中性粒細胞減少癥，結腸穿孔），該研究提前結束。

結果顯示：經治療，ORR 35.71％（95％CI：18.64％-55.95％），DCR 92.85％（95％CI：83％-100％）。1年PFS率為55.27％，1年OS率為82.90％。最常見的三級和二級毒性是高血壓（20％）和疲勞（33.3％）。3例患者發生了四級毒性，例發生五級毒性。

A+C+ P+B方案與歷史對照組相比，DCR，PFS和OS更長。

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PD-1/CTLA-4雙抗+化療一線治療NSCLC，ORR超50%！（摘要號：9060）

對PD-1和CTLA-4的雙重阻斷與短期化療相結合已顯示出可改善OS。KN046是一種PD-1/CTLA-4雙抗。KN046-202 （NCT04054531）是一項 II 期、開放、多中心臨床研究，旨在評估 KN046 聯合鉑類化療用于晚期非小細胞肺癌患者的療效、安全性和耐受性。

截至 2021 年 1 月 19 日，共入組 87 例未接受過系統治療的晚期NSCLC患者，其中 51 例非鱗癌患者（隊列1），36 例鱗癌患者（隊列2）。

結果顯示：截至2021年1月19日，81 例患者療效可評估，ORR為 50.6%，DCR達 87.7%，非鱗狀NSCLC（n = 48）的患者的ORR和DCR分別為45.8％和89.6％，鱗狀NSCLC（n = 33）的患者的ORR和DCR分別為57.6％和84.8％；中位 PFS 為 5.9 個月，中位 OS 未達到，12個月和15個月的OS率均為74.9％。；PD-L1 ≥1% 的鱗癌患者中位 PFS 為 10.8 個月。安全性良好，3級以上不良反應發生率為 25.3％。

KN046聯合鉑類雙重化療是可以耐受的，并且已顯示出有望作為IV期NSCLC的一線治療的臨床益處。

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cemiplimab單藥一線治療NSCLC，控腦效果可觀（摘要號：9085）

在III期EMPOWER-Lung 1研究中，與化療相比，cemiplimab單藥治療為PD-L1≥50%的晚期NSCLC患者提供了顯著的生存獲益和可接受的安全性特征。本次大會公布了EMPOWER-Lung 1腦轉移患者的亞組分析結果。

研究納入PD-L1≥50%的臨床穩定腦轉移患者（不要求放射學穩定性）的患者563例，以1:1的比例隨機接受cemiplimab 和化療治療，共有68例（12.1%）在隨機化時接受了穩定的腦轉移瘤治療。

結果顯示，cemiplimab組和化療組的中位OS為18.7 vs 11.7個月、中位PFS為10.4 vs 5.3個月，ORR為41.2% vs 8.8%，2例（5.9%）cemiplimab治療患者和4例（11.8%）化療患者發生中樞神經系統（CNS）疾病進展；9例（26.5%）cemiplimab治療患者和15例（44.1%）化療患者發生CNS外疾病進展。

在PD-L1≥50%且基線時存在臨床穩定腦轉移的晚期NSCLC患者中，與化療相比，一線cemiplima單藥治療改善了OS、PFS和ORR。cemiplimab單藥治療是該亞組患者的合適選擇。

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強強聯合！AK105聯合安羅替尼一線治療結果公布（摘要號：e21072）

Penpulima（AK105）是一種PD-1單抗。安羅替尼是一種新型的口服多靶點抗血管生成酪氨酸激酶抑制劑，在3期試驗ALTER0303中，安羅替尼顯著提高了晚期NSCLC患者的OS。抗血管生成療法與PD-1 / PD-L1抑制劑的結合已在晚期NSCLC患者中顯示出優異的療效。

這項研究評估AK105聯合安羅替尼一線治療晚期非鱗NSCLC。研究納入驅動基因陰性IIIB / IIIC / IV期非鱗狀NSCLC患者26例，接受AK105聯合安羅替尼治療，直至進展或出現不可接受的毒性。

截至2021年1月13日，中位治療時間為3.5個月。21位可評估療效的患者中，ORR為57.1％（12 PRs），DCR為90.5％（12 PRs，7 SDs）。中位PFS未達到數。三級以上治療相關的不良事件（TRAE）發生率位15.4％（4/26），7.7％（2/26）的患者因不良反應導致藥物中斷或停藥。

總之，AK105聯合安羅替尼作為局部晚期/轉移性NSCLC的一線治療方案，顯示出有希望的療效和可控的安全性，該聯合治療可能是局部晚期/轉移性NSCLC 可行的去化療治療策略。

四、化療、免疫耐藥后怎么辦，

多種方法來解救！

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尼達尼布+多西他賽治療免疫治療失敗NSCLC患者安全有效（摘要號：9033）

免疫一單藥或聯合化療已經成為驅動基因陰性晚期NSCLC一線首選方案（1L）非小細胞肺癌。但耐藥后的治療方案有限。尼達尼布是一種小分子酪氨酸激酶抑制劑，可抑制血小板衍生生長因子受體α和β（PDGFRα、β）、成纖維細胞生長因子受體1-3（FGFR1-3）、血管內皮生長因子受體1-3（VEGFR1-3）及Fms樣酪氨酸激酶-3（FLT3）。已在歐盟和其他國家/地區獲得批準聯合多西他賽用于化療失敗后晚期NSCLC腺癌的治療。

本此大會公布了前瞻性VARGADO研究的隊列C數據，100例一線免疫治療失敗的晚期非小細胞腺癌患者接受了尼達尼布+多西他賽治療。

結果顯示：ORR 37.3％（22/59 ），DCR 67.8％（40/59 ），中位PFS為4.4個月（95％CI：2.6–6.6）。一線免疫治療9個月內疾病進展的患者（n = 66）中，中位PFS為4.1個月（95％CI：2.5–6.6）。一線免疫治療后9個月后疾病進展的患者中（n = 34），中位PFS為8.5個月（95％CI：2.4 –NR）。

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K藥+二線化療方案治療PD-1/L1耐藥有效（摘要號：9073）

免疫聯合含鉑雙藥化療是晚期NSCLC患者的標準治療方法，但大多數患者最終都會經歷PD。繼續行免疫治療是否可行尚不得而知。本次大會報告了K藥+化療治療免疫治療失敗的晚期NSCLC的2期試驗的結果。研究納入PFS> 3個月后疾病進展的患者35例，接受K藥聯合二線化療方案[吉西他濱、多西他賽或培美曲塞 （僅非鱗狀組織學）]。

中位隨訪時間為18.1個月，結果顯示，使用RECIST 1.1和irRECIST標準評估的中位PFS分別為5.2個月（95％CI 3.6-11.2）和6.9個月（95％CI 3.8-12）。中位OS為26.8個月（95％CI 13.4-30.9）。RECIST 1.1評估標準，23.5％的患者達到部分緩解（PR），53％的患者為疾病穩定（SD）。45.7％的患者經歷了三級以上治療相關不良反應，沒有與治療有關的死亡。

與單藥化療歷史對照相比，在臨床上受益于免疫治療后進展的晚期NSCLC患者中，K藥聯合二線化療方案延長了PFS，哪些患者可在進展后繼續使用免疫治療有待進一步研究。

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卡瑞利珠單抗+化療序貫阿帕替尼二線治療化療失敗NSCLC，顯示初步療效（摘要號：e21051）

在肺癌一線治療的臨床研究中，卡瑞利珠單抗聯合化療已顯示出更高的療效和生存獲益。本研究旨在觀察卡瑞利珠單抗聯合化療和序貫阿帕替尼對晚期NSCLC進行二線治療的臨床療效和安全性。這是一項前瞻性，開放性，多中心的觀察性研究，截至2021年1月25日，共有18例一線含鉑雙藥治療復發或失敗的患者，ECOG PS評分為1的有11例（61.11％），IV期患者15例（83.33％）。

在10例可評估療效的患者中，完全緩解（CR）為0例，PR為2例，SD為6例，PD為2例。ORR達到20.00％，DCR達到80.00％。不良反應的總發生率低，安全可控。

在這項針對肺癌的二線臨床研究中，入選的大多數患者都是PS評分較低和晚期的患者，但仍證實卡瑞利珠單抗+化療序貫阿帕替尼在晚期肺癌患者中的有效性和安全性。

五、雙特異性抗體強勢逆轉EGFR-TKI耐藥

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PD-L1/TGF-β雙抗SHR-1701治療EGFR +NSCLC耐藥有效（摘要號：9055）

盡管針對具有EGFR突變的晚期NSCLC的靶向藥物已經發展至第三代，但獲得性耐藥仍不可避免。免疫治療作為單一療法療效有限。在免疫抑制中起關鍵作用的TGF-b途徑的阻滯可能會增強腫瘤對PD-1 / PD-L1單抗的反應。SHR-1701是一種PD-L1/TGF-β雙抗，這項 1 期研究包括多個臨床擴展隊列，在 EGFR+ NSCLC 臨床擴展隊列中，至少經一線標準 EGFR TKI 治療失敗后的患者，接受推薦劑量的 SHR-1701，在 EGFR+ NSCLC 隊列中，入組患者 27 例：全部為 IV 期；77.8％ 的患者有≥2 個轉移部位；70.4％ 的患者先前接受過≥2L 的全身治療；29.6％ 的患者為 19-Del 突變，14.8％ 為 19-Del 和 T790M，7.4％ 的 20-ins，29.6％ 的 L858R，18.5％L858R 和 T790M。

結果顯示，在至少經過一線標準 EGFR TKI 治療失敗后，SHR-1701 單藥在晚期 EGFR+ NSCLC 患者中顯示出可控的安全性及令人鼓舞的抗腫瘤活性。24 例患者中有 4 例達到了客觀緩解，ORR 為 16.7％（95％CI，4.7％-37.4％），疾病控制率為 50.0％（95％CI，29.1％-70.9％）。2 例患者發生 3 級不良反應（7.4％），沒有 4 級或 5 級不良反應，沒有患者因不良反應而終止治療。

SHR-1701單一療法顯示出可控的安全性，并在晚期EGFR NSCLC 耐藥后表現出令人鼓舞的抗腫瘤活性。

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