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免疫治療如何實現精準診療？來看看董宇超教授的精彩分享！
2018年首個PD-1單抗在我國上市，中國從此迎來了免疫治療元年。目前以PD-1抑制劑以及PD-L1抑制劑為代表的免疫檢查點抑制劑在非小細胞肺癌（NSCLC）治療中的應用越來越廣，在改變NSCLC治療的總體格局的同時也大幅提升了患者的長期生存。
在免疫治療時代，如何對NSCLC患者進行個體化精準治療仍是臨床備受關注的熱點問題。“醫學界”誠邀上海長海醫院董宇超教授進行相關學術見解與臨床實踐經驗的分享。
PD-1/PD-L1抑制劑作用機制卻有所不同
在肺癌免疫治療方面，中國已經緊跟世界先進水平，除了國內的原研藥物以外，進口藥物上市時間也大大縮短為臨床用藥提供更多選擇，中國臨床醫生免疫治療的實踐經驗也隨之豐富。在NSCLC領域，臨床主要應用的免疫治療制劑為PD-1抑制劑以及PD-L1抑制劑。
雖然兩者最主要的作用機制都在于阻斷PD-1和PD-L1的相互作用，從而激活免疫系統，阻止腫瘤免疫逃逸，但免疫系統的功能并不是單純的“點對點”工作，而是存在更加復雜的作用“網絡”。從本質上來看，兩者作用機制有所不同，董宇超教授總結如下：
· PD-1抑制劑與PD-L1抑制劑的作用位點不同：PD-1主要表達在免疫細胞，PD-1抑制劑主要作用于免疫微環境，而PD-L1不僅在免疫細胞表達，也在腫瘤細胞表達，因此PD-L1抑制劑既作用于免疫微環境也直接作用于腫瘤細胞。
· PD-L1抑制劑免疫激活效應更廣泛：以阿替利珠單抗為代表的PD-L1抑制劑不但能阻斷PD-L1與PD-1的結合，在其它方面也能產生免疫激活效應，比如同時阻斷與B7.1的結合，使得T細胞免疫殺傷功能恢復更充分。PD-L1抑制劑還能夠改善巨噬細胞ADCP（抗體依賴的細胞吞噬效應）誘導的免疫抑制，增強免疫正常化效能。
圖1、2 阿替利珠單抗作用機制圖[1]
· PD-L1抑制劑安全性可能更佳：PD-1抑制劑激活廣泛淋巴細胞，在殺傷腫瘤細胞的同時也可能會增加副反應的發生概率和嚴重程度。PD-L1抑制劑對淋巴細胞本身的抑制作用較PD-1抑制劑弱，因此，溢出性異常炎癥反應的發生概率可能相對更低。
“相信隨著行業的發展，我們對PD-1抑制劑以及PD-L1抑制劑各自優勢的認識能夠進一步加深。并且由于PD-1抑制劑以及PD-L1抑制劑中國上市時間有所不同，目前PD-1抑制劑的數據可能較為豐富，但我相信隨著循證醫學證據和真實世界實踐經驗的不斷積累和豐富，中國臨床醫生也有屬于自己的PD-L1抑制劑精準用藥證據。”董宇超教授總結道。
PD-L1檢測需準確：多點采樣，綜合分析
隨著臨床應用的日漸廣泛，如何應用免疫標志物細化分層，選擇合適的治療人群和方案成為免疫治療面臨的主要挑戰之一。2019年，美國國家綜合癌癥網絡（NCCN）指南首次將PD-L1檢測與EGFR、ALK檢測并列為三大一類推薦檢測[2]。
雖然目前PD-L1 免疫組化（IHC）檢測方式眾多，但不同平臺的檢測結果具有一致性。據報告顯示，采用玻片或數字圖像進行腫瘤細胞PD-L1評分效果一致；28-8、22C3和SP263在評價腫瘤細胞PD-L1表達上染色效果一致。
董宇超教授談到：“PD-L1檢測更重要的是醫生的判讀。在臨床實踐的過程中，首先要規范進行病理標本采樣的操作，并嚴格質控；尤其當病理樣本不太理想時，要進行多點采樣，綜合分析，才能更好地反映PD-L1表達的‘全貌’。
判讀醫生需要積累豐富的臨床經驗，才能排除PD-L1檢測過程中可能出現的不確定因素，對患者的PD-L1表達狀態進行準確判讀。雖然目前中國PD-L1檢測仍面臨一定的挑戰，但PD-L1表達作為目前唯一的可用于NSCLC免疫治療伴隨診斷的生物標志物，其在臨床診療中仍尤為重要，不可或缺。”
患者獲益最大化：全面評估，共同決策
免疫治療已經成為驅動基因陰性的NSCLC患者一線治療的重要組成部分，并寫入國內外權威指南；同時免疫用藥方案眾多，在選擇治療方案時應該進行精準的個體化治療。
對此，董宇超教授說到：“所有肺癌患者的治療方案都應該依據個體化情況評估，并與患者共同討論，共同決策。PD-L1高表達的NSCLC患者，意味著有很大概率能夠從免疫治療策略中獲益。臨床中PD-1抑制劑的治療價值已經被證實，同時，阿替利珠單抗作為目前唯一獲批單藥治療的PD-L1抑制劑，體現了藥物本身的顯著療效，也為廣大臨床醫生和患者提供又一強而有力的選擇。”
IMpower110研究是一項全球多中心、隨機對照、III期臨床試驗，對比阿替利珠單抗和標準含鉑雙藥化療一線治療的療效和安全性，2019歐洲腫瘤內科學會（ESMO）大會公布研究主要分析結果，在PD-L1高表達（TC3/IC3-WT）患者中，阿替利珠單抗組與化療組中位總生存期（OS）分別為20.2個月和13.1個月（HR=0.59，95%CI：0.40-0.89，P=0.0106），延長7.1個月，降低患者死亡風險41%（圖3）[3]。
圖3.IMpower110研究中PD-L1高表達人群OS數據
“對于PD-L1高表達人群，免疫單藥無疑已經成為了臨床醫生的優選，而與化療聯合方案與免疫單藥相比孰優孰劣，仍缺乏頭對頭的研究數據驗證；PD-L1低表達人群的治療用藥選擇也還需更多的數據和經驗的積累。總體來說，晚期NSCLC患者的治療過程中，臨床醫生需要根據個體情況、醫療資源等方面進行權衡以及綜合管理，才能使患者獲益最大化。”董宇超教授總結道。
免疫治療再挑戰：阿替利珠單抗或成選項之一
免疫治療過程中，部分患者會因不良事件而暫停用藥，對于免疫再挑戰以及再次啟動免疫治療的注意事項，董宇超教授發表了相關見解：“任何免疫治療都會帶來不良反應，是醫學上的必然。雖然不可避免，但通過合理監測，盡早發現，即時干預，患者的預后還是能夠得到保障。并且免疫治療相關不良反應可能會轉化到不同器官，因此，對全身反應的評估也不能忽略。
如果發生不良反應，首先臨床醫生需要積極應對，其次要與患者共同討論是否繼續免疫治療。目前免疫相關不良反應指南中提到：Ⅰ/Ⅱ度的不良事件發生后可以考慮繼續免疫治療，但Ⅲ/Ⅳ度則不推薦繼續采用免疫治療。
一些回顧性研究提示當免疫相關不良反應發生時，如果患者已經出現腫瘤治療客觀療效，免疫系統已經被激活，依賴于免疫記憶細胞，也能夠維持較長時間的療效。等腫瘤再次進展時，考慮啟用免疫治療，可能也是一個比較安全和可行的策略。
在考慮免疫治療再啟動時，臨床醫生會傾向于選擇安全性更佳的藥物來規避風險，比如：當患者使用PD-1抑制劑出現不良反應后，臨床醫生則會考慮不良事件發生率較低的PD-L1抑制劑進行再挑戰的可能性。在我的臨床實踐中，我們對一部分PD-1抑制劑治療后不良反應發生強烈，但停藥后腫瘤再次進展且化療控制效果不佳的患者，加用了PD-L1抑制劑阿替利珠單抗，有部分患者再次出現了客觀緩解且后續未有免疫治療相關不良反應的發生。未來，我也希望能有更多高質量的研究來指導臨床醫生制定免疫再挑戰的策略，造福更多患者。”
專家簡介
董宇超 教授
上海長海醫院呼吸與危重癥醫學科主任
中華醫學會呼吸分會呼吸治療學組委員
上海市醫學會呼吸分會委員、秘書，危重癥學組副組長
中國醫師協會內鏡醫師分會呼吸內鏡分委會常委、秘書長
上海市抗癌協會腫瘤呼吸內鏡專委會副主任委員
軍隊呼吸病學會委員
軍隊臨床藥師培訓工作專家委員會委員
參考資料：
[1]https://www.tecentriq-hcp.com/nsclc/tecentriq-moa.html
[2]NCCN Guidelines Non-Small Cell Lung Cancer. Version 1.2019.
[3].Spigel DR,Marinis FD,Giaccone G,et al. IMpower110: Interim OS Analysisof a Phase Ⅲ Study of Atezolizumab (atezo) vs Platinum-Based Chemotherapy(chemo) as 1L Treatment (tx) in PD-L1–selectedNSCLC[EB/OL].ESMO 2019,abstract LBA78.
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