癌癥腫瘤康復-廣東愛硒健康管理有限公司官網隨著越來越多的PD-1抗體在國內上市，且逐步進入醫保，免疫檢查點抑制劑的使用會越來越廣泛。在關注PD-1抗體、PD-L1抗體給病友們帶來臨床獲益的同時，不良反應的預警和處理，同樣重要——畢竟，有10-15%的病友會遭遇較為嚴重（3-5級）的不良反應，其中少數不良反應，發生率很低，但致命性很強，比如免疫性心肌炎等。
給大家分享一個直觀的數據：2020年2月，紐約的AmnaF Sher教授匯總了11項PD-1抗體臨床試驗，一共囊括了3713名實體瘤患者。詳細分析后發現：
PD-1導致的各類致死性的不良反應發生率總和為1.2%，其中乳腺癌患者接受治療后致死性不良反應發生率最高，高達3.1%；惡性黑色素瘤患者接受治療后致死性不良反應發生率最低，為0.2%。
PD-1聯合化療，導致的致死性不良反應發生率明顯更高（這個很容易理解），為7.0%；而PD-1單藥，致死性不良反應發生率為0.7%。最常見的致死性不良反應為：免疫性心肌炎和免疫性肺炎。
另一項規模更大的薈萃分析，納入了20項PD-1抑制劑單藥使用的臨床試驗、一共12398名患者的數據：致死性不良反應發生率為0.43%，最常見的致死性不良反應是免疫性肺炎。
所以，PD-1抗體單藥使用，致死性不良反應在千分之5左右，主要是免疫性心肌炎和免疫性肺炎。那么，有沒有可以預防這些嚴重不良反應的辦法？
一個最簡單的思路，就是把治療免疫性炎癥的藥物（激素和免疫抑制劑），連同PD-1抗體、PD-L1抗體一起使用，提前預防。這也是非常自然的思路，也有一定的類似的先例：化療打了以后很多病人會出現白細胞低，白細胞太低會導致感染風險大增，一般都會要求打化療的腫瘤病友每周至少復查2-3次血常規，一旦白細胞或者中性粒細胞明顯降低，就要打升白針——除此之外，也有病人選擇在打完化療之后的24-48小時，不等白細胞降低，就預防性打長效升白針，提前把白細胞升的很高，留下足夠的俯沖余地。
不過，激素、免疫抑制劑都有可能會讓PD-1抗體、PD-L1抗體的療效打折扣，因此一直以來對上述思路，大多數醫學家都持有保留態度。那么，有沒有一些特殊的免疫抑制劑，既不影響免疫治療的療效，又可以提前預防免疫不良反應呢？近期，一項小規模研究給大家帶來了曙光。
這項Ib期臨床試驗探索了雙免疫治療（PD-1抗體聯合CTLA-4抗體）與TNF-α抑制劑連用的安全性和療效。英夫利昔單抗、賽妥珠單抗是已經在風濕免疫病人中廣泛使用的免疫抑制劑，這項臨床試驗就使用O藥+Y藥同時聯合英夫利昔單抗（6位病人）或賽妥珠單抗（8位病人），用于治療晚期惡性黑色素瘤。
結果顯示：
加上TNF-α抑制劑后，雙免疫治療的不良反應明顯下降，14個病人中只出現了1個劑量限制性毒性；其中接受了英夫利昔單抗預防的病人，嚴重不良反應的發生率更低。
不過，療效方面，似乎是接受了賽妥珠單抗組更好一點：8個病人，7個療效可評價，4個腫瘤完全消退、3個腫瘤明顯退縮。下圖展示了2例療效特別好的患者的腫瘤影像學演變情況：用藥1周、用藥12周和用藥36周，分別拍攝了影像學片子，肺部和肝臟的轉移灶，均逐步縮小，直至幾乎消失。
尋找一些簡單的參數，可以預測免疫不良反應的發生風險（年齡較大、合并風濕免疫病、接受雙免疫治療、接受免疫聯合化療、胸部放療聯合免疫治療等）；對于那些免疫性炎癥發生風險較高的高危病友，接受免疫治療的同時，可以嘗試提前用上TNF-α抑制劑。
參考文獻：
[1]. FatalAdverse Events Associated with Pembrolizumab in Cancer Patients: AMeta-Analysis.Cancer Invest 2020 Feb;38(2):130-138.
[2]. Fataladverse events associated with programmed cell death protein 1 or programmedcell death-ligand 1 monotherapy in cancer.
[3]. CombiningNivolumab and Ipilimumab with Infliximab or Certolizumab in Patients withAdvanced Melanoma: First Results of a Phase Ib Clinical Trial.ClinCancer Res 2020 Dec 3. doi:10.1158/1078-0432.CCR-20-3449
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