沈琳教授：TGF-β與PD-(L)1強強聯手，新一代抗體來襲？| 2021ASCO 中國之聲

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恒瑞研發靶向PD-L1和TGF-β的雙特異性抗體Ⅰ期研究亮相ASCO口頭匯報。

雙特異性抗體是腫瘤領域藥物研發的熱點之一，與通過結合單一特異表位的單克隆抗體不同，雙特異性抗體是可以同時結合兩種特異性表位或目的蛋白的人工工程化抗體，從而實現許多單抗藥物或聯合用藥不能兼具的疾病治療作用。

在2021年美國臨床腫瘤學會（ASCO）大會的“研發階段療法——免疫療法”專場上，一項“靶向PD-L1和TGF-β（轉化生長因子β）的雙功能融合蛋白SHR-1701治療晚期實體瘤患者的Ⅰ期研究”將進行口頭匯報。

“醫學界腫瘤頻道”有幸邀請到該項研究的通訊作者——來自北京大學腫瘤醫院的沈琳教授，為我們解讀該項研究的重要結果以及雙特異性抗體在腫瘤領域的發展前景。

圖1：2503口頭匯報研究截圖

TGF-β參與腫瘤的發生、發展

沈琳教授介紹到，“SHR-1701是由恒瑞研發的一種靶向PD-L1/TGF-β雙功能的融合蛋白，也就是我們常說的‘雙抗’（雙特異性抗體）。這次ASCO公布的研究是一項Ⅰ期研究，評估SHR-1701在難治性實體腫瘤中的安全性和初步抗腫瘤活性。

目前該研究還在進行當中，正處于劑量爬坡和人群擴展階段。一項Ⅰ期研究遞交ASCO后作為口頭匯報發言，這說明了大家對于雙功能融合蛋白的關注度比較高。”

沈教授指出，“靶向PD-L1通路的抗腫瘤起效機制臨床都已經比較熟悉和了解，而TGF-β大家的熟悉度沒有那么高。TGF-β在腫瘤發生早期是作為生長抑制因子，等到腫瘤長到一定程度后，TGF-β又作為刺激因子反而會促進腫瘤的生長。因而TGF-β在腫瘤的發生、發展中都發揮著重要的作用。”

腫瘤微環境中 TGF-β 介導的信號傳導可以通過包括上皮細胞間質轉型（EMT）在內的多種機制促進腫瘤的侵襲、遷移和轉移^[1]。TGF-β在癌癥和包括癌癥相關成纖維細胞（CAFs）在內的間質細胞中表達。

TGF-β可通過激活CAFs、刺激免疫抑制和促進血管因子來維持腫瘤進展^[2]。PD-1/PD-L1和TGF-β通路具有獨立和互補的免疫抑制功能^[3-5]。因此，如果藥物能夠通過同時阻斷TGF-β和PD-L1兩個免疫信號通路，可以進一步提高抗腫瘤活性及療效。

圖2：研究背景

SHR-1701初步成果公布，ORR17.8%，DCR達40%

該項Ⅰ期研究的劑量遞增期通過加速滴定（1 mg/kg Q3W）開始，然后切換到 3+3 方案（3 mg/kg、10 mg/kg、20 mg/kg 、30 mg/kg Q3W 和 30 mg/kg Q2W）。劑量以10 mg/kg、20 mg/kg、30 mg/kg Q3W 和 30 mg/kg Q2W 的劑量進行擴增。主要目的是確定SHR-1701的安全性、耐受性、最大耐受劑量（MTD）和Ⅱ期臨床研究推薦劑量（RP2D）。

圖3：研究設計

17 名患者被納入劑量遞增隊列，尚未觀察到劑量限制性毒性（DLT），也沒有達到 MTD。另外32名患者被納入劑量擴展隊列。藥物的中位暴露時間為6.0周（范圍,2.0-78.6），并且從目前數據來看SHR-1701未產生新的不良反應，安全性較好。

最常見的治療相關不良反應（TRAE）是ALT/AST升高、貧血、甲狀腺功能減退和膽紅素/結合膽紅素升高，發生率＞15%。

圖3：患者基本情況

圖4：研究的安全性結果

根據ASCO目前公布的結果，PK分析顯示，SHR-1701在1~30 mg/kg劑量范圍內與劑量暴露呈線性關系。所有劑量組外周血PD-L1靶標占有率均超過90%，TGF-β1幾乎完全誘捕。49名患者中，45名患者完成了至少一次療效評估。客觀緩解率（ORR）為17.8% (95% CI, 8.0%-32.1%)。

8例患者達到部分緩解（PR）[2例肺腺癌，1例肝癌, 1例食管鱗癌, 1例錯配修復缺陷（dMMR）結直腸癌, 1例腎癌，1例會陰癌，1例胰腺腺泡細胞癌]。疾病控制率（DCR）為40.0% (18/45；95%CI，25.7%-55.7%)。

87.5%(7/8)的患者仍在持續應答中，中位緩解持續時間（DoR）尚未達到。基于安全性、PK、PD和療效數據，研究推薦SHR-1701 30mg /kg Q3W作為RP2D。

圖5：腫瘤反應情況

放眼全球范圍內，默克公司的Bintrafusp alfa(M7824)是第一個進入臨床研究的靶向PD-L1和TGF-β的雙功能融合蛋白，M7824由于在人乳頭瘤病毒（HPV）相關癌癥、膽管癌（BTC）和胃癌等難治性癌癥方面中顯示出較好的抗癌活性，一度被寄予厚望為二代“PD-1”。

但近日，由于中期分析數據不如人意，默克宣布終止了PD-L1/TGF-β雙抗M7824的肺癌三期臨床研究。

因此，沈教授強調，“以現階段的Ⅰ期數據來說，我們能夠得出的結論是SHR-1701是值得探索的雙特異性抗體，初期療效可觀，安全性良好。未來，SHR-1701未來是否能實際應用于臨床？它能在哪個瘤種中發揮效果？療效是否可以超越傳統單抗？目前這些還都是未知數。

以后隨著樣本量逐漸的擴增，根據Ⅰ期研究劑量設計和擴展隊列的結果，以及國際上相關研究的成果，可能會有計劃性地在消化系統腫瘤中進行進一步研究探索。

并且，我們認為這個雙抗有希望解決一些對PD-1/PD-L1單抗免疫應答效果不好的人群，比如膽道腫瘤、胰腺癌等等。”

“此外，我們這項研究入選了ASCO口頭匯報，第一是表明了國際上看到了中國制藥企業的能力；第二也證明SHR-1701的前期數據和國際上的同類產品是可比擬的；第三，雙特異性抗體確實是臨床藥物研發的另一大趨勢，未來可期。”

專家簡介

沈琳 教授

北京大學腫瘤醫院副院長、北京市腫瘤防治研究所副所長、消化腫瘤內科主任、I期臨床試驗病房主任

亞洲胃癌診療指南及GIST診療指南中國起草者

國家衛健委胃癌/結直腸癌診療規范的執筆人與組長

任中國抗癌協會胃癌專業委員會秘書長

中國醫師協會外科醫師分會MDT專委會主任委員

中國抗癌協會腫瘤藥物臨床研究專業委員會主任委員科技部國家重點研發計劃“胃癌靶向治療新技術研究”項目首席專家

承擔國家或省部級課題近10項，國際合作及橫向課題30余項，發表SCI論文120余篇

獲國家科技進步二等獎、教育部科技進步一等獎、華夏醫學科技獎一等/二等獎等獎項2016年被譽為全國優秀科技工作者

參考資料：

[1] Rosemary J Akhurst . cold spring harb perspect Biol. Targeting TGF-β Signaling for Therapeutic Gain.2017;9(10):a022301.

[2] Huynh LK, Hipolito CJ, Ten Dijke P. A Perspective on the Development of TGF-β Inhibitors for Cancer Treatment. Biomolecules. 2019 Nov 17;9(11):743. doi: 10.3390/biom9110743.

[3] Sanjeev Mariathasan ,et al. TGFβ attenuates tumour response to PD-L1 blockade by contributing to exclusion of T cells.Nature. 2018;554(7693):544-548.

[4] Taku Okazaki,et al. A rheostat for immune responses: the unique properties of PD-1 and their advantages for clinical application.Nat Immunol.2013;14(12):1212-8.

[5] Byung-Gyu Kim,et al. Novel therapies emerging in oncology to target the TGF-β pathwayJ Hematol Oncol . 2021 Apr 6;14(1):55.

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