3年OS率61%丨KEYNOTE-177 OS分析結果“亮相”ASCO

在一年前的美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上， III期臨床研究KEYNOTE-177的分析結果以LBA（Late-breaking Abstract）的形式首次發布，并引起轟動。

此后不到一個月（2020年6月29日），美國食品藥品監督管理局（FDA）基于該研究中1 無進展生存期（PFS）的陽性結果，批準PD-1免疫檢查點抑制劑帕博利珠單抗（K藥）單藥一線治療MSI-H/dMMR的不可切除或轉移性結直腸癌（mCRC）。

今天，在2021年ASCO大會上，KEYNOTE-177研究的總生存（OS）分析結果以口頭報告的形式正式公布， K藥單藥一線治療的36個月OS率達到61%。

當前，K藥單藥已成為不可切除或轉移性MSI-H/dMMR結直腸癌的一線治療新標準。

KEYNOTE-177不僅改寫了美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）結直腸癌診療指南，在國內，也獲得剛發布的2021年中國臨床腫瘤學會（CSCO）結直腸癌診療指南的I級專家推薦。

盡管如此，KEYNOTE-177的另外一個研究主要終點 – OS是否也能獲得陽性結果仍引人關注，而且關注焦點不僅是中位OS有無改善，還有K藥單藥一線治療的3年或4年的OS率是否足夠“驚艷”。

KEYNOTE-177是一項旨在評估K藥單藥對比標準治療 （FOLFOX或FOLFIRI化療±靶向貝伐珠單抗或西妥昔單抗）一線治療MSI-H型mCRC的III期臨床研究¹。

研究的主要終點是RECIST評估的PFS以及OS。次要終點包括RECIST v1.1評估的客觀有效率（ORR）和安全性。

根據今天ASCO正式公布的KEYNOTE-177 最終OS數據分析結果²，在中位隨訪逾44個月（K藥治療組44.5[36.0-60.3]個月, 對照組44.4[36.2-58.6]個月時），

• 有60%的對照組患者在出現疾病進展后接受了PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑治療；

• K藥組的中位OS尚未達到，對照組中位OS為36.7個月， 死亡風險降低26%（HR 0.74; 95% CI, 0.53-1.03; P=0.0359）；K藥治療組顯示了OS獲益趨勢， 36個月的OS率為61%，對照組為50%。

KEYNOTE-177 最終OS分析結果²

既往研究結果顯示，FOLFOX或FOLFIRI化療±靶向貝伐珠單抗或西妥昔單抗治療晚期結直腸癌的OS為21.5個月³。

KEYNOTE-177對照組的中位OS達到36.7個月，遠高于既往研究的OS結果，提示二線免疫治療為對照組患者帶來的OS獲益很大程度上“掩蓋”了K藥一線治療帶來的OS優勢。

此次發布摘要也更新了PFS，以及ORR和安全性等次要終點的數據分析結果²：

• K藥組的中位PFS為16.5個月， 是對照化療組（8.2個月）的兩倍（HR=0.59；95%CI：0.45~0.79；P=0.0002）；

• K藥組最終確定的ORR為45.1%（20 CR, 49 PR)，對照組為33.1%(6 CR, 45 PR)；

• K藥組的中位緩解持續時間（DOR）未達到(2.3+ ~ 53.5+)，對照組為10.6 個月 (2.8 ~ 48.3+)；

• K藥組3級以上治療相關不良事件（TRAE）發生率為21.6%，對照組為66.4%。

雖然由于對照組二線接受免疫治療的比例高而導致K藥組僅顯示OS獲益趨勢，而未能達到統計學意義，但是在36個月時仍然有61%的患者存活，而且仍比對照組高出11個百分點，這為K藥單藥作為MSI-H/dMMR晚期結直腸癌標準一線治療方案帶來了堅實的循證醫學證據。

雖然當前有多個PD-(L)1免疫檢查點抑制劑在全球以及國內獲批，但免疫單藥或聯合一線治療晚期實體瘤患者的長期OS隨訪數據卻很少，而且多數數據來自KEYNOTE研究系列。

在2020 ASCO大會上，K藥單藥一線治療晚期惡性黑色素瘤中位隨訪66.8個月的隨訪結果顯示5年OS 率為43%⁴；在2020年ESMO大會上，K藥單藥一線治療PD-L1高表達（PD-L1≥50%）的晚期非小細胞肺癌中位隨訪59.9個月的KEYNOTE-024隨訪結果顯示5年OS率為 31.9%⁵。

K藥單藥一線治療MSI-H/dMMR型mCRC適應證的上市申請已于2020年11月12日被國家藥品監督管理局（NMPA）正式受理，并且有望在近日獲批！該適應證一旦獲批，K藥將成為國內首個依據MSI-H/dMMR狀態指導臨床實踐的PD-1免疫檢查點抑制劑，是國內精準免疫治療的一個里程碑。

期待該適應證的獲批在為中國MSI-H/dMMR的轉移性結直腸癌患者帶來“去化療”、高質量長期生存的同時，也推動精準腫瘤免疫治療在國內的臨床實踐更上一層樓。

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