精準檢測！VENTANA PD-L1（SP142）非小細胞肺癌適應癥獲批上市

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構建PD-L1伴隨診斷標準檢測體系，使更多患者受益

近日，繼獲美國食品藥品監督管理局（FDA）、歐盟體外診斷醫療器械（CE IVD）批準認證后，羅氏診斷抗PD-L1（SP142）兔單克隆抗體試劑（免疫組織化學法）正式獲國家藥品監督管理局（NMPA）批準上市。

該試劑適用于評估福爾馬林固定、石蠟包埋的組織切片中的程序性死亡配體-1（PD-L1）蛋白表達水平^[1]。

履歷再訪：

PD-L1（SP142）伴隨診斷

2021年4月，羅氏PD-L1抗體阿替利珠單抗（商品名：Tecentriq，泰圣奇）經NMPA批準上市，適用于單藥用于PD-L1高表達且EGFR/ALK陰性的轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）一線治療，該項適應癥獲批基于臨床注冊研究IMpower110研究（NCT02409342）結果^[2]。

IMpower110研究中的分層因素PD-L1 IHC表達水平評估可通過抗PD-L1（SP142）兔單克隆抗體試劑（免疫組織化學法）伴隨診斷標準檢測體系評估^[3,4]。

抗PD-L1（SP142）兔單克隆抗體試劑（免疫組織化學法）屬于PD-L1 IHC檢測，英文名稱：VENTANA PD-L1（SP142）Assay，文獻或會議報道中常簡稱PD-L1（SP142）或SP142，臨床中主要用于PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑使用時的療效預測，是現階段臨床實踐中經試驗驗證、法規審批的療效預測標志物之一^[5-7]。

根據已公布信息，PD-L1（SP142）屬于抗人源PD-L1兔單克隆抗體，抗原結合位點定位于人源跨膜糖基化PD-L1蛋白C段胞漿同源保守蛋白結構域^[8,9]。臨床實踐中PD-L1 IHC標準檢測往往涉及藥物注冊試驗驗證的整個檢測體系。

同理，此次獲批PD-L1（SP142）伴隨診斷標準檢測體系涉及（OptiView DAB IHC Detection Kit +OptiView Amplification Kit）二抗顯色系統，于Bench Mark全自動染色平臺運行^[1,7,10][圖1.PD-L1（SP142）伴隨診斷標準檢測體系]。

圖1.PD-L1（SP142）伴隨診斷標準檢測體系

權威驗證：PD-L1（SP142）

支持NSCLC臨床決策

IMpower110研究結果顯示，阿替利珠單抗一線治療為PD-L1高表達NSCLC患者帶來較為顯著的統計學和臨床意義的總生存期（OS）獲益；同時，患者的無進展生存期（PFS）、客觀緩解率（ORR）和緩解持續時間（DOR）均有臨床意義的改善，即對于PD-L1高表達NSCLC，又多一線治療方案的選擇^[3]。

IMpower110研究是一項全球多中心、隨機對照、III期臨床試驗，旨在對比阿替利珠單抗和標準化療（順鉑/卡鉑+培美曲塞/吉西他濱）一線治療晚期NSCLC患者的療效和安全性。

根據已公開發布IMpower110研究結果，與傳統化療相比，阿替利珠單抗一線治療可顯著改善PD-L1高表達（TC≥50%或IC≥10%）晚期NSCLC患者的中位總生存期，兩組患者OS分別為20.2個月和13.1月（HR=0.59，95%CI：0.40-0.89，P=0.01）^[3]。

IMpower110研究設計中，入組分層因素PD-L1表達情況通過PD-L1（SP142）伴隨診斷標準檢測體系進行評估，評價方法包括兩種：第一種是任何強度膜著色腫瘤細胞的百分比，即通常所說的TC；第二種是腫瘤區域中的染色陽性免疫細胞所占面積的百分比，即IC。

根據患者腫瘤組織PD-L1的表達情況，將入組人群分為三類，即TC3或IC3（PD-L1高表達）WT、TC2/3或IC2/3（PD-L1中-高表達）WT、TC1/2/3或IC1/2/3（不論PD-L1表達水平）WT（表1.IMpower110研究設計中的PD-L1 TC與IC分級^[3]），并按此順序對3類人群的主要OS終點進行分層檢驗。

僅當所有3個人群的主要終點均為陽性時，才能對次要終點PFS進行正式檢驗。

表1.IMpower110研究設計中的PD-L1 TC與IC分級^[3]

基于在IMpower110研究中的臨床驗證結果，抗PD-L1（SP142）兔單克隆抗體試劑（免疫組織化學法）首先于2020年5月18日經FDA批準適用于阿替利珠單抗單藥一線治療NSCLC PD-L1伴隨診斷^[3]。

后于2021年6月29日，抗PD-L1（SP142）兔單克隆抗體試劑（免疫組織化學法）經NMPA批準用于NSCLC PD-L1表達評估^[1]。

PD-L1檢測標準化：

免疫治療，診斷先行

目前，對于驅動基因陰性晚期NSCLC一線治療，免疫治療已經成為標準治療。既往多項研究結果顯示，對于一線治療方案決策，在已發現的預測性生物標志物中，PD-L1是免疫治療中循證醫學證據最多的生物標志物，PD-L1檢測對于腫瘤免疫治療具有重要指導價值。

通過PD-L1標準檢測體系評估腫瘤組織PD-L1表達可作為伴隨診斷指導PD-1和/或PD-L1單抗藥物的治療決策。同時，PD-L1的高表達與免疫治療療效呈正相關，對臨床亦有重要參考價值，PD-L1表達水平越高，提示患者接受免疫治療的臨床獲益更加顯著^[3]。

除PD-L1（SP142）伴隨診斷之外，IMpower110研究設計了不同PD-L1伴隨診斷檢測體系，探索性、回顧性的分析對相同人群應用不同PD-L1伴隨診斷標準檢測體系的一致性及療效結果。

研究結果表明，盡管研究中三種PD-L1伴隨診斷抗體的檢測平臺、靈敏度及評分算法不一致，不同PD-L1高表達亞組中，都觀察到PD-L1高表達患者能從阿替利珠單抗單藥治療中獲得穩定的OS和PFS獲益，且不同PD-L1抗體間的OS獲益相似，都能夠很好地預測阿替利珠單抗單藥對于PD-L1高表達患者帶來的臨床療效^[3,11]。

圖2.IMpower110研究不同PD-L1伴隨診斷標準檢測評估的PD-L1高表達亞組OS數據

除PD-L1（SP142）伴隨診斷，截至發稿日，目前國內已有4種PD-L1伴隨診斷：PD-L1（SP263）、PD-L1（SP142）、PD-L1（2C3）和PD-L1（28-8）經NMPA批準上市，相應涉及臨床治療已有8款PD-1/PD-L1免疫抑制劑藥物獲批上市^[12]。

鑒于PD-L1伴隨診斷標準化檢測體系對后續治療方案決策至關重要，臨床病理實踐中在面臨腫瘤標本有限、檢測可及性受限時，PD-L1伴隨診斷的選擇和規范化開展亟需解決^[5]。

值得注意的是，在已獲批上市的四款PD-L1伴隨診斷中，PD-L1（SP263）伴隨診斷標準檢測體系已在多款不同PD-1/PD-L1抑制劑臨床研究中得到證據支持^[5,13-15]。

基于IMpower110研究探索性分析結果，當檢測可及性受限和/或腫瘤標本有限時，推薦使用關聯較多不同PD-1/PD-L1抑制劑的PD-L1伴隨診斷標準檢測體系。

通過同一個平臺進行檢測，預測其免疫治療療效，更有利于克服臨床實踐中的障礙。目前PD-L1（SP263）伴隨診斷標準檢測體系已在多款PD-1/PD-L1抑制劑相關適應癥中得到臨床實踐驗證，將助于提升PD-L1 IHC檢測的可及性并輔助臨床免疫治療臨床決策。

圖3. PD-L1（SP263）伴隨診斷標準檢測與相關PD-1/PD-L1抑制劑適應癥國際已獲批情況

參考文獻：

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[2]http://app1.nmpa.gov.cn/data_nmpa/face3/base.jsp?tableId=36&tableName=TABLE36&title=%BD%F8%BF%DA%D2%A9%C6%B7&bcId=152904858822343032639340277073

[3]Herbst, Roy S., et al. \”Atezolizumab for first-line treatment of PD-L1–selected patients with NSCLC.\” New England Journal of Medicine 383.14 (2020): 1328-1339.

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[5]Lantuejoul, Sylvie, et al. \”PD-L1 testing for lung cancer in 2019: perspective from the IASLC Pathology Committee.\” Journal of Thoracic Oncology 15.4 (2020): 499-519.

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[10]VENTANA PD-L1 (SP142) Assay (CE IVD) Package Insert.

[11]Herbst, et al. ESMO IO 2019 (Abs LBA1)

[12]http://app1.nmpa.gov.cn/data_nmpa/face3/base.jsp?tableId=26&tableName=TABLE26&title=%B9%FA%B2%FA%D2%BD%C1%C6%C6%F7%D0%B5%B2%FA%C6%B7%A3%A8%D7%A2%B2%E1%A3%A9&bcId=152904417281669781044048234789

[13]2018 ESMO handbook of immune-oncology.

[14]VENTANA PD-L1 (SP263) Assay (CE IVD) Package Insert.

[15]https://fda.report/PMA/P160046

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