中國原研第三代EGFR-TKI伏美替尼進軍美國

近日，美國ArriVent生物制藥公司宣布，其計劃于今年向美國食品藥品監督管理局（FDA）提交中國原研的第三代表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑（TKI）甲磺酸伏美替尼（商品名：艾弗沙^?，以下簡稱“伏美替尼” ）的研究性新藥申請（IND），以進一步開發伏美替尼用于EGFR突變型非小細胞肺癌（NSCLC）和其它實體瘤適應癥，并探索伏美替尼的全球開發機會。

今年7月2日，ArriVent與上海艾力斯醫藥科技股份有限公司達成協議，以高額資金（4,000萬美元首付款及ArriVent公司的部分股權，可高達7.65億美元的注冊和銷售里程碑付款）獲得伏美替尼在海外（全球除中國大陸及港澳臺地區）的獨家開發及商業化許可權。

伏美替尼是我國自主研發并擁有自主知識產權的國家1類新藥。今年3月3日在國內獲批用于治療既往EGFR-TKI治療時或治療后出現疾病進展，并且經檢測確認存在EGFR T790M突變陽性的局部晚期或轉移性NSCLC成人患者。

今年3月27日, 《柳葉刀?呼吸醫學》（The Lancet Respiratory Medicine，影響因子25.094）在線發表了由中國醫學科學院腫瘤醫院石遠凱教授牽頭的伏美替尼治療EGFR T790M突變晚期NSCLC患者的Ⅱb期研究結果（NCT03452592），研究結果顯示¹：

• 伏美替尼治療的客觀緩解率（ORR）達到74%，疾病控制率（DCR）高達94%；

• 中位無進展生存期（PFS）為9.6個月，中位總生存時間（OS）尚未達到；

• 在合并中樞神經系統（CNS）轉移的患者中，CNS ORR達到66%，CNS DCR高達100%，CNS PFS為11.6個月；

• 26%的患者觀察到≥3級不良事件（AE），其中11%為治療相關AE；各單項≥3級治療相關AE均不高于1%。治療相關腹瀉和皮疹發生率分別為5%和7%，且均為1~2級。

編者按：該IIb期研究是一項開放標簽、多中心、單臂研究，納入了220例經中心實驗室使用腫瘤組織檢測確診的、攜帶EGFR T790M突變的、既往接受一/二代EGFR-TKI進展或原發性EGFR T790M突變的、局部晚期或轉移性NSCLC患者，接受伏美替尼80mg每日一次口服治療。

研究允許無癥狀和穩定的CNS轉移、ECOG PS 0~2分的患者入組。主要終點為ORR。次要終點包括DCR、PFS、OS和安全性。根據RECIST 1.1標準，采用盲法獨立中心評估委員會（BICR）對可評估有效性分析集進行有效性評估。

伏美替尼的IIb研究納入了PS評分2分（4%）的患者，L858R突變（38%）和基線CNS轉移（48%）的患者比例相對較高；既往接受1/2/≥3線系統治療的患者分別為74%/17%/6%。

石遠凱教授曾表示，在L858R人群以及既往接受2線及2線以上人群比例相對較高、而且近一半（48%）患者基線具有CNS轉移的情況下，伏美替尼ORR仍達74%（163/220，[95% CI 68–80]），DCR高達94%（206/220, [95% CI 90–97]），中位PFS達到9.6個月（95% CI 8.2–9.7），療效數據令人鼓舞。

在今年召開的第21屆世界肺癌大會 （World Conference on Lung Cancer, WCLC 2020）上，公布了伏美替尼治療EGFR T790M突變陽性局部晚期或轉移性NSCLC的I-II期劑量擴展研究數據，

結果顯示，80mg伏美替尼治療發生CNS轉移NSCLC患者的ORR為60.0%，而160mg 伏美替尼治療發生CNS轉移NSCLC患者的ORR達到84.6%，疾病控制率（DCR）達100%，療效具有臨床意義²。

不同劑量組CNS轉移患者療效結果²

（數據截止日期：2020-01-29）

縮寫：CNS, 中樞神經系統；cEFR，CNS可評估療效集；cFAS，CNS全分析集；ORR，客觀緩解率；DCR，疾病控制率；PFS，無進展生存期 ; NR , 未達到

《柳葉刀?呼吸醫學》 刊登的伏美替尼IIb期研究所顯示的治療CNS轉移NSCLC人群的結果與I-II期擴展研究結果一致。在220例入組IIb期研究的患者中，80mg 伏美替尼治療基線可測量CNS轉移灶患者（cEFR人群，n=29），CNS ORR為66%（95%CI 46-82），CNS DCR高達100%。

在基線時具有可測量和/或不可測量CNS轉移灶的患者中（cFAS人群，n=87），伏美替尼治療的CNS PFS為11.6個月（95%CI 8.3-13.8）¹。

伏美替尼已獲得《肺癌腦轉移中國治療指南（2021年版）》推薦，用于治療CNS轉移NSCLC³。

據悉，由石遠凱教授牽頭開展的伏美替尼一線治療具有EGFR外顯子19缺失或外顯子21（L858R）置換突變的局部晚期或轉移性NSCLC成人患者的III期臨床試驗（FURLONG）已進入數據分析階段，期待今年發布具體數據結果。

此外，由廣州醫科大學附屬第一醫院何建行教授牽頭開展，全國約55家臨床研究中心參與的伏美替尼用于EGFR突變陽性的II-IIIA期NSCLC患者術后輔助治療的國內III期注冊臨床研究（FORWARD）也于今年4月在國內正式啟動，并進入臨床入組階段。此外，伏美替尼用于治療其它EGFR突變靶點NSCLC的研究也在開展之中。

美國ArriVent生物制藥創始人、董事長兼首席執行官姚正彬博士認為，伏美替尼具有成為同類最佳（Best-in-class）創新藥的潛力，應該走向全球，滿足臨床尚未滿足的醫療需求，為醫生提供新的治療選擇，造福全球患者。

參考文獻：

1.Shi YK, Hu XS, Zhang SC, et al. Efficacy, safety, and genetic analysis of furmonertinib (AST2818) in patients with EGFR T790M mutated non-small-cell lung cancer: a phase 2b, multicentre, single-arm, open-label study[J]. Lancet Respir Med. Published on March 26, 2021. DOI: https://doi.org/10.1016/S2213-2600(20)30455-0

2.Shi YK, Hu XS, Liao WJ, et al. CNS efficacy of furmonertinib (AST2818) in patients with T790M-positive advanced NSCLC: data from a phase Ⅰ-Ⅱ dose-expansion study. WCLC 2020, abstract P76.65. 6

3.中國醫師協會腫瘤醫師分會, 中國醫療保健國際交流促進會腫瘤內科分會. 肺癌腦轉移中國治療指南（2021 年版）[J]. 中華腫瘤雜志, 2021, 43(3):269-281.DOI:10.3760/cma.j.cn112152-20210104-00009.

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