「2021 EAU」日新月異 | 阿帕他胺相關研究進展

*僅供醫學專業人士閱讀參考

2021年第36屆歐洲泌尿外科協會（EAU）大會于7月8日至12日以線上形式召開，其中，前列腺癌作為全球男性的高發疾病，有約300篇的研究報道。新一代非甾體類AR抑制劑阿帕他胺作為新的研究熱點，在近年的國際大會中頻頻登場，接下來將與大家分享在本次EAU大會中阿帕他胺相關的三項研究結果。

Abstract P0845阿帕他胺TITAN研究最終分析之高低瘤負荷亞組結果^[1]

TITAN研究是一項多中心、隨機、雙盲、對照、前瞻性全球Ⅲ期臨床研究，旨在探索阿帕他胺+ADT與安慰劑（PBO）+ADT治療轉移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）患者的療效和安全性。

今年5月TITAN研究療效和安全性的最終分析結果在Journal of Clinical Oncology（JCO）上正式發表。結果顯示，在中位隨訪44個月時，阿帕他胺聯合ADT相比于安慰劑降低患者的死亡風險達到35%，排除交叉入組因素的影響后，阿帕他胺可降低mHSPC患者48%的死亡風險^[2]。

在這次EAU大會上更新了TITAN研究最終結果中高瘤負荷（HV）以及低瘤負荷（LV）患者接受阿帕他胺治療的預后情況。

高腫瘤負荷的定義：

1）內臟轉移以及≥1處骨轉移；

或 2）≥4處骨轉移，其中一處在脊柱或骨盆外。

在基線時，高腫瘤負荷的患者占比為63%，低腫瘤負荷為37%（阿帕他胺組：HV n=325，LV n=200；對照組：HV n=335， LV n=192）。

結果顯示，阿帕他胺可以顯著延長高瘤負荷和低瘤負荷的患者的rPFS。其中，高瘤負荷患者的影像學進展風險相比于安慰劑組降低了48%，低瘤負荷患者的影像學進展風險降低了64%（圖1）。

圖1 TITAN研究高低瘤亞組rPFS結果

從OS結果來看，高瘤負荷的患者使用阿帕他胺治療可以降低30%的死亡風險，在排除交叉入組的患者影響之后，這一風險降低可達到39%；低瘤負荷的患者使用阿帕他胺治療，死亡風險降低達到47%，同樣在在排除交叉入組影響之后，獲益更加顯著，死亡風險降低可達到66%（圖2）。

圖2 TITAN研究高低瘤亞組OS結果

其他研究終點的結果均顯示阿帕他胺相比于安慰劑：

1. 顯著延長高瘤負荷以及低瘤負荷患者的至CRPC時間，分別降低60%及77%的進展風險。

2. 顯著延長高瘤負荷以及低瘤負荷患者的至PSA進展時間，分別降低68%及85%的進展風險。

3. 從PSA反應結果來看，低瘤負荷患者使用阿帕他胺治療，PSA ≤ 0.2 ng/mL的比例可以達到83.5%，遠高于安慰劑組的43.2%；同樣阿帕他胺組的高瘤負荷患者這一比例也遠高于安慰劑組（58.2% vs 24.8%）。

以上結果表明，不管mHSPC患者在基線時是高瘤負荷還是低瘤負荷，他們都可以從阿帕他胺的治療中得到顯著的獲益。

V41 新輔助阿帕他胺治療后行機器人前列腺癌根治術的預后結果^[3]

NEAR研究是一項探索新輔助阿帕他胺行機器人前列腺癌根治術治療中危及高危局限性前列腺癌的二期臨床試驗（NCT03124433），在這次EAU大會上更新了這一研究中患者的預后情況。

研究納入了25例中危或高危局限性前列腺癌患者，在接受12周的240mg每天的阿帕他胺后行機器人前列腺癌根治術。研究觀察終點包括患者報告結局、PSA變化、病理及影像學變化等。

結果顯示，在使用新輔助阿帕他胺后，手術切緣陽性率與該中心既往僅進行根治術相比顯著降低，只有12%（既往為42.9%）。

84%的患者在根治術后PSA最低值達到了小于0.03ng/ml。除此之外，中位失血量為200ml，中位導管留置時間為8天，中位留院時間為2天，這些數據均與既往僅行根治術數據相當。在患者報告結局方面，使用新輔助阿帕他胺的QLQ-C30生活質量評分維持穩定。

以上結果表明，使用新輔助阿帕他胺治療，在保證患者生活質量的基礎上，患者可以得到顯著的短期獲益，也期待未來的長期獲益結果。

Abstract P0437 阿帕他胺和自噬抑制劑在人前列腺癌異種移植小鼠模型中的作用^[4]

既往體外試驗中發現自噬的上調是前列腺癌細胞在使用阿帕他胺抗腫瘤治療中存活的機制之一，所以此項研究探索了在體內模型中使用阿帕他胺（APA）單獨治療和與自噬抑制劑ChI聯合治療的自噬反應情況。

研究使用了去勢裸鼠，將它們異種移植人前列腺癌細胞后分為四組，分別為對照組，阿帕他胺組（10 mg/kg），自噬抑制劑ChI組（10mg/kg）以及阿帕他胺（10 mg/kg）聯合自噬抑制劑ChI（10 mg/kg）組。

在培養2周和3周后評估樣品的腫瘤重量、大小、組織學分析、免疫印跡（WES）和免疫熒光結果。

結果顯示，APA+ChI治療組的腫瘤重量相比于對照組、APA組和ChI組更低（APA+CHI 203.2，APA 320.4，ChI 337.9，對照組 380.4）。APA+ChI治療組表現出ATG5、Beclin 1和LC3的表達降低。除此之外，所有樣品中均檢測到Ki67核染色，但與對照組（100%）相比，APA + Chl（58%）中的染色減少。

以上結果表明，阿帕他胺與自噬抑制劑 Chl 聯合使用，可顯著增強其抗腫瘤作用，在未來可能為患者提供一種新的聯合治療方法。

啟示

1. 阿帕他胺作為新一代非甾體類AR抑制劑，可通過阻斷雄激素與AR的結合，可通過阻斷雄激素-AR復合物進入細胞核以及阻斷AR復合物與DNA的結合三種作用機制抑制雄激素信號通路^[6]。

繼2019年在中國獲批NM-CRPC適應癥后，在去年獲批了mHSPC新適應癥，其中，在mHSPC階段的TITAN研究最近不斷有最終分析結果出爐，最終OS的分析結果已經顯示出阿帕他胺能夠顯著降低mHSPC總體患者的死亡風險達48%^[2]。

對于mHSPC患者治療策略的制定，臨床醫生基于CHAARTED和LATITUDE的研究結果，可能會考慮進行高低瘤或高低危的分層治療。此次EAU大會的Titan研究高低瘤分層分析卻給了我們不一樣的思考方向。

首先，對于高瘤負荷的mHSPC患者，由于疾病進展迅速，如果僅使用ADT治療，既往研究顯示患者會在約8個月進展^[7]，這也與TITAN研究中對照組患者8.3月進展至CRPC情況一致。所以對于這類患者，臨床醫生通常會選擇以阿帕他胺為代表的新型內分泌進行治療。

其次，對于低瘤負荷的mHSPC患者，國內專家基于分層治療理念和既往臨床經驗，常規會考慮傳統CAB治療，但是2021年EAU指南指出傳統CAB相較于單純ADT的5年生存獲益微弱（＜5%）^[8]，故現在已不推薦傳統CAB作為mHSPC的標準治療。

結合本次TITAN研究低瘤負荷組數據，阿帕他胺能夠為患者帶來降低64%的影像學進展風險以及66%的死亡風險的巨大獲益，且能夠深度降低患者PSA，這一結果提示我們，即使低瘤負荷患者，一線使用阿帕他胺治療也能帶來顯著的獲益。

2. 局限型前列腺癌患者通常會采取根治性前列腺切除術，對于具有高危特征的患者，術前使用雄激素阻斷治療可能有助于減少腫瘤負荷，增加完全切除的可能性。

既往多采用新輔助ADT治療，但研究表明，新輔助ADT并不能帶來PSA無復發生存以及腫瘤特異性生存的獲益^[9]，所以EAU指南不推薦術前使用新輔助ADT治療^[8]。

但是新輔助治療的方向一直未被臨床醫生放棄，ADT聯合更強效的新型內分泌治療可以更大程度地降低雄激素水平，提高抗腫瘤療效，這也是現在前列腺癌相關的研究熱點之一。

2019年EAU大會上NEAR研究的初次結果顯示出新輔助阿帕他胺可以顯著降低殘余腫瘤負荷^[10]。本次NEAR研究的最新結果也表明新輔助阿帕他胺有著包括PSA以及降低切緣陽性率的顯著短期療效，那么它是否能夠給患者帶來持續的長期獲益，我們也期待正在進行的三期臨床試驗PROTEUS研究在未來帶來好消息。

3. 新型內分泌治療聯合其他治療方式治療前列腺癌一直是現在的研究熱點，其中以阿比特龍為首，隨著新靶點新藥物的不斷發現，阿比特龍聯合化療、PARP抑制劑、骨吸收抑制劑等等研究在不斷進行，

本次報道與阿帕他胺聯合使用的自噬抑制劑在既往研究中也發現能夠增加阿比特龍的抗腫瘤活性^[11]，這意味著新型內分泌治療聯合自噬抑制劑在未來可能會成為前列腺癌治療新的方向，也期待在未來開展的相關的臨床研究的結果。

阿帕他胺在mHSPC以及NM-CRPC階段帶來的顯著生存獲益已經使其成為了前列腺癌領域的強力武器，隨著研究的不斷進行，我們也期待阿帕他胺能夠在疾病的更早階段為患者帶來獲益。最后也希望這一強力武器能夠早日進入醫保，惠及更多前列腺癌患者。

參考資料：

[1]. 2021 EAU Congress. Abstract P0845

[2]. Chi K M, et al. Final analysis results from TITAN：a phase 3 study of apalutamide vsplacebo in patients with metastatic castration-sensitive prostate cancerreceiving androgen deprivation therapy. J Clin Oncol 39, 2021 （suppl 6；abstr 11）.

[3]. 2021 EAU Congress. Abstract V41

[4]. 2021 EAU Congress. Abstract P0437

[5]. Daniel Eberli, et al. Apalutamide in combinationwith autophagy inhibitors improves treatment effects in prostate cancer cells, UrologicOncology：Seminars and Original Investigations, Volume 38, Issue 8, 2020, Pages 683.e19-683.e26, ISSN1078-1439.

[6]. Clegg, N.J., et al., ARN-509：a novel antiandrogen for prostatecancer treatment. Cancer Res, 2012. 72（6）：p. 1494-503.

[7]. 2018ESMO 797PD：LATITUDE study：PSA response characteristicsand correlation with overall survival （OS） and radiological progression-free survival （rPFS） in patients with metastaticcastration-sensitive prostate cancer （mCSPC） receiving ADT+abiraterone acetate and prednisone （AAP） or placebo （PBO）

[8]. EAU-EANM-ESTRO_ESUR_ISUP_SIOG-Guidelines-on-Prostate-Cancer-2021

[9]. Kumar, S., et al. Neo-adjuvant and adjuvanthormone therapy for localised and locally advanced prostate cancer. CochraneDatabase Syst Rev, 2006：CD006019.

[10]. 2019 EAU congress. Abstract PT-136.

[11]. Mortezavi A, Salemi S, Kranzbühler B, Gross O,Sulser T, Simon HU, Eberli D. Inhibition of autophagy significantly increasesthe antitumor effect of Abiraterone in prostate cancer. World J Urol. 2019 Feb；37（2）：351-358. doi：10.1007/s00345-018-2385-5.Epub 2018 Jun 27. PMID：29951789.

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