郭劍明教授團隊：解構腎癌免疫微環境，提供精準醫療新依據

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2021年第36屆歐洲泌尿外科年會（EAU）于2021年7月8日至12日以虛擬會議形式舉行。

復旦大學附屬中山醫院郭劍明教授團隊通過研究腎癌免疫浸潤圖譜的動態變化過程，揭示了免疫微環境與腎癌內在分子特征及治療抵抗的聯系。

相關研究結果以壁報方式在EAU年會進行了匯報展示（EAU21摘要號：P0558）。

腎透明細胞癌中存在大量由癌細胞招募并馴化的免疫細胞。這些腫瘤浸潤免疫細胞與癌細胞之間的網絡調控和相互作用構成了腎癌的免疫微環境，在腫瘤發生發展過程中起到了至關重要的作用。

此前針對腎癌免疫微環境的研究多聚焦于某一特定類型的免疫細胞，并未宏觀評估不同免疫細胞的總體浸潤情況及其演進過程。

郭劍明教授團隊基于腎癌免疫浸潤圖譜在腫瘤進展中的動態變化，創造了一套給復雜微環境評分的方法，分析出免疫微環境、基因突變、治療反應性三者間的密切關聯。

在該項研究中，研究人員首先用反卷積算法分析局限性腎癌和轉移性腎癌中12種主要免疫細胞浸潤數量的變化情況，發現隨著腫瘤惡性程度的升高，腫瘤免疫微環境中的調節性T細胞、巨噬細胞、CD8+ T細胞、CD4+ T細胞、嗜酸性粒細胞和濾泡輔助T細胞隨之增加，而肥大細胞逐漸減少。

研究人員進一步通過二分類套索回歸分析篩選出免疫浸潤圖譜隨著腫瘤進展變化最為顯著的三種免疫細胞，調節性T細胞，巨噬細胞和肥大細胞，并構建了腎癌的免疫風險評分。

研究人員發現，不同免疫風險水平的腎透明細胞癌其免疫微環境特征及基因組學特征存在顯著差異。高免疫風險的腫瘤中，編碼CD8+ T細胞受體的基因、提示細胞因子富集的基因、免疫抑制相關基因表達量均高于低免疫風險腫瘤。

通過流式細胞儀分析不同免疫風險的腫瘤，研究人員同樣發現，高免疫風險腫瘤中的CD+ T細胞大量表達了免疫耗竭相關基因，提示這些腫瘤浸潤CD8+ T細胞并不能發揮抗腫瘤免疫的作用。

這些發現提示，高免疫風險腫瘤處于一個高度免疫浸潤及免疫抑制的狀態。此外，高免疫風險的腫瘤SETD2和BAP1的突變頻率更高，并且分子分型上多屬于代表不良預后的ccB亞型。

在納入533名患者的KIRC隊列和納入281名患者的中山腎透明細胞癌隊列中，高免疫風險的患者總生存期（OS）和無進展生存期（PFS）均明顯短于低免疫風險患者。

目前雖然多項III期研究證實了靶向聯合免疫治療的臨床療效，但是考慮到藥物的可及性和臨床應用經驗，晚期腎癌治療的基石仍是靶向藥物。

研究人員進一步在接受了靶向藥物治療的中山轉移性腎透明細胞癌隊列中分析了免疫風險評分和靶向藥物治療反應性的關系。

靶向藥物治療后，疾病進展患者的免疫風險評分明顯高于疾病控制的患者，并且高免疫風險腎癌患者OS與PFS均顯著縮短。

免疫檢查點抑制劑治療隊列及m-TOR抑制劑治療隊列中并未發現免疫風險評分與藥物治療反應性的關系。

郭劍明教授介紹，基于腫瘤浸潤免疫細胞所構建的免疫風險評分，可以較為準確地預測患者預后，并篩選出更可能對靶向治療耐藥的人群。

目前，復旦大學附屬中山醫院泌尿外科正進行多項轉移性腎癌的臨床研究，可根據免疫風險評分等精準醫療的評估手段，為轉移性腎癌患者選擇合適的治療方案。

專家簡介

郭劍明 教授

復旦大學附屬中山醫院泌尿外科主任，教授，主任醫師，博士生導師

中國醫師協會泌尿外科分會常委

中華醫學會泌尿外科分會腫瘤學組委員

中國抗癌協會泌尿男生殖系腫瘤專委會常委

對泌尿外科各類疾病診治經驗豐富，完成諸多高難度手術，涵蓋腎癌、前列腺癌、膀胱癌、腎上腺腫瘤、復雜尿路結石等，治愈了大量患者

擅長機器人輔助腹腔鏡前列腺癌根治術、腎癌保腎手術、全膀胱切除術；微創經皮腎鏡取石術等復雜手術。曾作為衛生部派遣專家救治三聚氰胺結石寶寶承擔五十多項新藥及器械注冊臨床試驗

主持多項國家自然科學基金面上課題。培養研究生34名。發表論文180余篇，第一或通訊發表SCI 論文80余篇，IF近300分。專利5項

獲上海市科技進步二等獎等多個獎項。2019“敬佑生命?榮耀醫者”第四屆全國公益活動榮獲“專科精英獎”。2020年榮獲第三屆上海市杰出專科醫師獎

熊鷹 醫師

復旦大學附屬中山醫院泌尿外科住院醫師，師從郭劍明教授。主要圍繞腎癌免疫逃逸機制及其轉化醫學意義展開研究共工作。

近年來以第一作者及共同第一作者在J Immunother Cancer、Cancer ImmunolImmunother等知名腫瘤免疫學期刊發表SCI論文8篇，單篇最高影響因子13.75分。獲2018年上海市優秀畢業生。主持國家自然科學基金青年基金一項，中山醫院住培專項基金一項。

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