一文回顧 | 肺癌術后靶向治療的研究探索

目前手術是非小細胞肺癌（NSCLC）首選的治療方法，但只有20％左右的早中期NSCLC患者有手術機會。在完全切除后的NSCLC患者中，仍有40%的I期患者、60%的II期患者和75%的IIIA期患者會在5年內死亡。

絕大多數手術切除的NSCLC患者，在術后都要進行術后輔助治療，術后輔助治療包括：輔助化療、輔助放療、輔助靶向治療、輔助免疫治療等。本文主要對肺癌術后輔助靶向治療進行綜述概括。

術后輔助靶向的早期探索，并非一帆風順。BR19和RADIANT研究因未正確篩選，都以失敗告終。鑒于NSCLC患者術后輔助化療只獲得了輕微的生存改善, 而吉非替尼在晚期 NSCLC中顯示出不錯的療效和安全性，2002年啟動了BR19 研究, 探索NSCLC術后輔助吉非替尼的療效。

BR19研究^[1]是一項多中心、前瞻性、雙盲、隨機的Ⅲ期臨床試驗，入組了503例完全切除術后、病理證實為ⅠB、Ⅱ或ⅢA期的肺癌患者（不檢測EGFR的突變狀態），251 例隨機分入吉非替尼組，252 例隨機分入安慰劑組，主要研究終點為總生存期（OS）, 次要研究終點為毒性反應、無病生存期（DFS）等。

結果顯示，吉非替尼組的中位OS為5.1年, 安慰劑組的中位OS未達到, 兩組間差異無統計學意義（HR=1.24, 95%CI 0.94-1.64, P=0.14, 見圖B）。吉非替尼組的中位DFS為4.2年, 安慰劑組的中位DFS未達到, 兩組間差異無統計學意義（HR=1.22, 95%CI 0.93-1.61, P=0.15, 見圖A）。

503 例患者中有15例（4%）患者存在EGFR 突變。但無論EGFR 野生型還是EGFR 突變型患者，都沒有看到吉非替尼在DFS和OS上的獲益。相比安慰劑組，吉非替尼組皮疹、皮膚干燥、腹瀉、厭食、惡心的發生率更高, 但胸痛、肌肉疼痛、呼吸困難的發生率更低。

BR19研究入組的是未經選擇的完全切除術后的ⅠB-ⅢA期NSCLC患者，而且由于試驗提前結束，導致吉非替尼療程不足，實際中位服藥時間僅4.8個月。吸取BR19研究失敗的教訓，2007年開始的RADIANT研究選擇性入組EGFR IHC/FISH陽性的ⅠB-ⅢA期NSCLC病例，厄洛替尼輔助治療2年。

RADIANT研究^[2]是一項隨機、雙盲的III期研究，共入組973例完全切除的ⅠB-ⅢA期NSCLC患者，2:1隨機分配至厄洛替尼組(150mg，qd，連用2年)組和安慰劑組，主要研究終點為意向治療（ITT）人群的DFS，次要研究終點包括ITT人群的OS，以及EGFR敏感突變(del19/L858R突變)亞組的OS和無進展生存期（PFS）。

最終研究結果顯示，厄洛替尼輔助治療并不能延長總體患者的DFS，厄洛替尼組和安慰劑組的DFS分別為50.5個月和48.2個月（P=0.324，見圖A）；總體人群的OS兩組也沒有顯著性差異（P=0.34）。

針對EGFR基因突變（19 Del 和 L858R）（EGFR M+）的161例患者的亞組分析顯示, 兩組中位DFS也沒有顯著性差異（46.4個月vs.28.5個月, HR 0.61, P=0.0391，根據Hierarchical檢驗，未達顯著差異）（見圖B）。

RADIANT研究顯示厄洛替尼輔助治療未能提高早期手術切除、EGFR陽性(IHC/FISH確認)和EGFR突變NSCLC患者的DFS。同時也提示EGFR IHC/FISH陽性并非EGFR-TKI有效的預測因子，低效的預測方法導致所選擇的人群EGFR-TKI 治療效率低，最終 RADIANT研究得到陰性結果。

同樣是2007年發起的發起的SELECT研究^[3]，選擇性進一步增強，該研究是一項單臂、II期研究，入組了100例完全性切除術后、IA-IIIA期的NSCLC患者。患者合并EGFR突變，接受了輔助化療伴或不伴放療，之后接受輔助厄洛替尼治療2年。

主要研究終點為2年DFS率，次要研究終點包括安全性、耐受性和OS。研究結果顯示，厄洛替尼輔助治療2年DFS率為88%（95%CI：80-93%），相比于傳統對照（76%），有顯著更高的DFS率（P=0.0047），見圖A。I期、II期和IIIA期患者，2年DFS率分別為96%、78%和91%,，見圖B。

最常見的不良反應（AE）表現為皮疹、腹瀉、皮膚干燥、乏力、惡心/嘔吐、指甲改變、瘙癢、口腔炎和轉氨酶升高。未觀察到4或5級AE，僅1例患者出現2級肺纖維化。

SELECT研究是首個報告EGFR突變患者可能從輔助厄洛替尼治療中獲益的前瞻性研究。但該研究只是Ⅱ期單臂研究, 在沒有隨機對照研究長期隨訪結果之前, 仍難以確定TKI術后治療能否使該類患者獲益。BR19研究、RADIANT研究、SELECT研究充分顯示出精準治療時代靶向人群選擇的重要性。

近年來，針對EGFR敏感突變的早期NSCLC在輔助靶向治療領域捷報頻傳，CTONG1104（ADJUVANT）、EVAN、ADAURA、EVIDENC等研究均取得陽性結果。

CTONG-1104研究^[4]是一項隨機、III期、前瞻性臨床研究。222例II-IIIA期且攜帶EGFR敏感突變、接受完全性手術切除的晚期NSCLC患者，隨機分為吉非替尼(250mg，口服，qd)治療或標準含鉑雙藥化療4周期(長春瑞濱25 mg/m2，D1/8天給藥，順鉑75 mg/m2，每周期第1天給藥，q3w)。主要終點為ITT人群的DFS，次要研究終點包括OS，3年及5年的DFS率以及5年的OS率。

最終研究結果顯示，在ITT人群中，吉非替尼組和化療組3年DFS率分別為39.6%和32.5%；5年DFS率分別為22.6%和23.2%；兩組中位DFS分別為30.8個月和19.8個月（HR=0.56，P=0.001）。

在ITT人群中，靶向治療組和化療組的中位OS分別為75.5個月和62.8個月（HR=0.92，P=0.674），雖差異無統計學意義，但輔助靶向治療相對于輔助化療，OS有獲益趨勢，兩組的OS絕對值相差近13個月，兩組5年OS率為53.2%和51.2%（P=0.784）。

在早期NSCLC且攜EGFR敏感突變的患者，術后輔助吉非替尼治療改善了DFS，但并未轉化為患者OS的獲益。

EVAN研究^[5]是一項前瞻性、開放、隨機對照、多中心Ⅱ期臨床研究，旨在評估厄洛替尼對比順鉑聯合長春瑞濱（NP）方案用于EGFR突變陽性ⅢA期NSCLC完全切除術后輔助治療的療效及安全性。

入組患者R0切除術后隨機分為兩組：試驗組患者每日口服150mg厄洛替尼，最多連續服用2年；對照組患者接受常規劑量NP方案4個周期化療。主要研究終點是2年DFS率，次要終點包括DFS、OS、安全性、生活質量（QoL）、探索性分子標志物分析等。

結果顯示，在ITT人群中，厄洛替尼治療組2年DFS率顯著提高：厄洛替尼組為81.35％，NP組為44.62％，P <0.001。與NP組相比，厄洛替尼組DFS顯著延長，兩組中位DFS分別為42.41個月和20.96個月（HR＝0.268，P <0.001）。

厄洛替尼組和NP組的中位OS分別為84.2個月和61.1個月(HR=0.318，95%CI: 0.151~0.670)，5年OS率分別為84.8%和51.1%。安全性方面，本研究的安全性特征與既往晚期肺癌研究中觀察到的一致，藥物相關嚴重AE發生率厄洛替尼和NP組分別為8%和16.3%，安全性可接受。

ADAURA^[6]是一項隨機雙盲的III期臨床研究，旨在評估IB-IIIA期EGFR敏感突變NSCLC患者手術完全切除±輔助化療后，分別接受奧希替尼（n=339）和安慰劑（n=343）輔助治療（3年）的療效和安全性。

主要研究終點為研究者評估的II期-IIIA期患者的DFS；次要研究終點為IB-IIIA期患者的DFS，2年/3年/4年/5年DFS率，安全性等。

2020年ESMO大會上，ADAURA研究發布了最新研究結果，在470例II-IIIA期患者中，與安慰劑組劑相比，奧希替尼使II-IIIA期患者的中位DFS顯著提高，兩組的中位DFS分別為未達到和19.6個月（P＜0.001，HR=0.17），降低了83%的疾病復發或滅亡風險。

總人群（IB-IIIA，682例）中，奧希替尼組的中位DFS同樣顯著優于安慰劑組，分別為未達到和27.5個月（HR=0.20，P＜0.001），兩組的2年DFS率分別為89% vs 52%。無論是否使用過輔助化療，均能從后續輔助奧希替尼中獲益，既往接受過輔助化療的患者獲益更為顯著。

EVIDENC研究^[7]是一項多中心、隨機、開放的Ⅲ期臨床研究。入組322例II-IIIA期NSCLC患者，R0切除后不經化療，直接按1：1隨機化分為埃克替尼組或輔助化療組（長春瑞濱/培美曲塞+順鉑），埃克替尼治療時間則為2年。主要研究終點是DFS。

結果顯示：在療效方面，埃克替尼治療組中位DFS為46.95個月，標準輔助化療組為22.11個月（P＜0.0001）；兩組3年DFS率分別為63.88% vs 32.47%。在安全性方面，埃克替尼治療組AE發生率明顯低于標準輔助化療組；埃克替尼治療組3級及以上AE發生率為4.49% ，標準化療組為 59.71%。

綜合來看，埃克替尼用于EGFR基因敏感突變的NSCLC患者術后輔助治療的療效優于標準輔助化療，能顯著延長患者DFS，同時安全性更優。

基于以上研究，2021年版的I-ⅢB期非小細胞肺癌完全切除術后輔助治療指南^[8]中對肺癌術后輔助靶向作了規范：

1. EGFR突變陽性的ⅠA期NSCLC患者腫瘤完全切除術后定期隨訪，不推薦進行輔助靶向（1類證據，推薦）。

2. EGFR突變陽性的ⅠB期NSCLC患者腫瘤完全切除術后，可考慮應用奧希替尼輔助治療（1A類證據，推薦）。

3. EGFR突變陽性的ⅡA、ⅡB期NSCLC患者，腫瘤完全切除術后推薦EGFR-TKI［奧希替尼（1A類證據），吉非替尼（1B 類證據）或埃克替尼（1B 類 證據）］輔助治療（一致推薦）。

4. EGFR突變陽性的ⅢA、ⅢB 期 NSCLC 患者，腫瘤完全切除術后推薦EGFR-TKI［奧希替尼（1A類證據），吉非替尼（1B類證據），埃克替尼（1B類證據）或厄洛替尼（2類證據）］輔助治療，且優先推薦奧希替尼輔助治療（一致推薦）。

該指南未對術后靶向用藥時間作出規范，ADAURA研究用藥時間是三年，EVAN、EVIDENC研究是兩年。有學者認為EVAN研究的厄洛替尼2年治療使IIIA期NSCLC的5年OS率達84.8%，足以證明一代TKI用藥兩年已經足夠。

也未對術后直接做靶向還是先化療作出規范，有學者認為EVAN研究的結果顯示IIIA期患者完全切除后，直接接受術后輔助靶向治療可獲益，沒有必要先做化療。

但ADAURA的亞組分析中既往接受過輔助化療患者的獲益更顯著（HR=0.18），這是否預示著術后患者輔助化療序貫輔助奧希替尼治療將是將來輔助治療的新模式？這些問題都需要研究去進一步證實。

8-5 特稿

參考文獻：

[1]Gefitinib versus placebo in completely resected non-small-cell lung cancer: results of the NCIC CTG BR19 study.[J]. Journal of Clinical Oncology, 2013, 31(27):3320.

[2]Karen, Kelly, Nasser, et al. Adjuvant Erlotinib Versus Placebo in Patients With Stage IB-IIIA Non-Small-Cell Lung Cancer (RADIANT): A Randomized, Double-Blind, Phase III Trial.[J]. Journal of Clinical Oncology Official Journal of the American Society of Clinical Oncology, 2015.

[3] PENNELL, NATHAN A., NEAL, JOEL W., CHAFT, JAMIE E., et al. SELECT: A Phase II Trial of Adjuvant Erlotinib in Patients With Resected Epidermal Growth Factor Receptor-Mutant Non-Small-Cell Lung Cancer[J]. Journal of Clinical Oncology,2019,37(2):97-104.

[4] Zhong Wz,Wang Qun,MAO Weimin,et al. Gefitinib versus vinorelbine plus cisplatin as adjuvant treatment for stage Ⅱ~ⅢA（N1~N2） EGFR-mutant NSCLC (ADJUVANT/CTONG1104): a randomised, open-label, phase 3 study[J]. The Lancet Oncology,2018,19(1): 139-148.

[5] Yue D , Xu S , Wang Q , et al. Erlotinib versus vinorelbine plus cisplatin as adjuvant therapy in Chinese patients with stage IIIA EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (EVAN): a randomised, open-label, phase 2 trial.[J].The Lancet. Respiratory medicine,2018,6(11):863-873.

[6] Osimertinib in Resected EGFR-Mutated Non–Small-Cell Lung Cancer ，published on September 19,2020, at NEJM.org. DOI: 10.1056/NEJMoa2027071.

[7] A P J H , B C S , A W L , et al. Icotinib versus chemotherapy as adjuvant treatment for stage II–IIIA EGFR -mutant non-small-cell lung cancer (EVIDENCE): a randomised, open-label, phase 3 trial. 2021.

[8]中國抗癌協會肺癌專業委員會,中華醫學會腫瘤學分會肺癌學組,中國胸部腫瘤研究協作組. Ⅰ~ⅢB期非小細胞肺癌完全切除術后輔助治療指南（2021版）[J]. 中華醫學雜志,2021,101(16):1132-1142. DOI:10.3760/cma.j.cn112137-20210210-00406.

加硒教授微信：623296388，送食療電子書，任選一本