秦文星教授：HR+/HER2-早期乳腺癌內分泌延長治療——遏制腫瘤復發的“利劍”

*僅供醫學專業人士閱讀參考

多項研究顯示乳腺癌內分泌延長治療改善患者獲益，重磅指南推薦延長治療降低術后復發風險。

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，2020年全球新增乳腺癌病例約226萬例，占全年新增惡性腫瘤人數的11.7%，而全球因乳腺癌造成死亡的人數更高達68萬，占全年惡性腫瘤死亡患者的6.9%^[1]，嚴重影響人類健康。

內分泌治療，作為一種靶向作用于雌激素的治療手段，能夠通過降低患者體內雌激素水平或與雌激素受體競爭性結合，從而明顯減少腫瘤復發風險。

如今，內分泌治療已經貫穿激素受體陽性乳腺癌的整個治療周期，而內分泌治療過程中，藥物的選擇及治療周期的把握，在越來越強調疾病全程精準管理和綜合治療的今天，就顯得尤為重要。

今年7月《新英格蘭醫學雜志》發表了一篇題為《絕經后乳腺癌患者芳香化酶抑制劑治療的持續時間》的研究，再次引發對乳腺癌內分泌治療時長的討論。

乳腺癌內分泌延長治療提供遠期保護

在激素受體（HR）陽性的早期乳腺癌中，5年的輔助內分泌治療可顯著降低局部和遠處復發、對側乳腺癌及乳腺癌死亡的風險。而在5年他莫昔芬輔助治療后延長芳香化酶抑制劑治療時間的益處也已經得到證實^[2]。

目前研究數據顯示，乳腺癌的復發一半以上是在5年后被診斷出來^[3]，但目前5年的標準內分泌治療周期，并不能夠涵蓋5年后乳腺癌復發的高峰。

2017年11月，國際早期乳腺癌試驗協作組（EBCTCG）一項關于“內分泌治療5年后停藥，觀察遠期復發風險“的相關研究在《新英格蘭醫學雜志》發表^[4]。

該項研究采用meta分析的方式，共收錄88項臨床試驗，包括62923位ER（+）的乳腺癌患者，這些患者通過5年標準內分泌治療，且無病生存，最終停止內分泌治療，觀察5-20年的復發風險。

圖1：分別記錄了在該項研究中，入組患者淋巴結轉移情況（左）、腫瘤分期（中）、腫瘤直徑與腫瘤分級（右）對5-20年遠期復發或任何乳腺癌事件風險的關聯

研究結果顯示，在5至20年的整個研究期間，乳腺癌復發持續穩定發生。遠期復發的風險與原始腫瘤分期及淋巴結轉移（TN）狀態密切相關，復發風險范圍為10%至41%，具體取決于患者腫瘤TN狀態和腫瘤分級。因而，將內分泌治療延長至五年以上，可以提供進一步的保護作用。

眾多研究結果呈現——乳腺癌內分泌延長治療帶來諸多益處

隨著乳腺癌輔助內分泌治療的規范應用，女性HR陽性乳腺癌患者治療結局已有很大改善，但疾病復發風險持續存在。因此，延長輔助內分泌治療的持續時間，能否改善患者預后，近年來引起醫學界普遍關注。

ABCSG-16研究——2年阿那曲唑延長治療改善DFS和OS

《新英格蘭醫學雜志》今年7月發表了《絕經后乳腺癌患者芳香化酶抑制劑治療的持續時間》^[5]的相關研究。研究者對從2004年2月到2010年6月，71個中心的3208名已接受5年輔助內分泌治療的絕經后I-III期激素陽性早期乳腺癌女性進行隨機分組，兩組分別再接受2年或再接受5年阿那曲唑治療。

圖2：研究主要終點事件，表中列出的是被納入主要分析的意向治療人群所有患者的數據

圖3A、3B：無病生存期（DFS）、總生存期（OS）的Kaplan-Meier估計值

患者在完成最初5年輔助內分泌治療（他莫昔芬、芳香化酶抑制劑或兩種藥物序貫治療）后，再接受2年或5年阿那曲唑延長治療。主要終點：DFS（圖5A）和次要終點：OS（圖5B）。在2年組治療結束后8年時，2年組和5年組的無病生存率分別為73.6%和73.9%；總生存率分別為87.5%和87.3%。

而之前已有相關研究顯示，在最初應用他莫昔芬治療5年后，與后續應用安慰劑或不延長治療相比，芳香化酶抑制劑延長治療可使DFS延長40%。研究認為，對于大多數患者而言，內分泌治療延長2年能夠最大程度上實現內分泌治療的相關益處，與此同時不會延長毒性作用的持續時間。

但如果我們仔細看一下，ABCSG-16研究納入的患者人群，可以發現T1的患者占比72.8%，淋巴結陰性的患者占比66.9%，G1或G2的患者占比78.7%。而同樣延長5年的MA17r研究，發現T1的患者占比56.7%，淋巴結陰性的患者占比46.6%。

ABCSG-16研究納入更多的低危人群，這可能是5年阿那曲唑延長結果陰性的重要原因。高危患者更能從5年延長治療中獲益，這也得到了NSABP-B42、DATA、IDEAL研究的支持，淋巴結陽性的亞組從5年延長治療中的獲益更多。

MA.17R研究——來曲唑延長治療增加無病生存率

2016年6月，加拿大癌癥試驗組（CCTG）發起的MA.17R研究^[6]結論公布后，令人感到欣喜。研究者將1918名已接受5年芳香化酶抑制劑輔助治療的HR陽性乳腺癌患者隨機分組，兩組分別再接受5年來曲唑或安慰劑治療。

研究結果顯示：來曲唑組的5年無病生存率為95%（95% CI，93-96），安慰劑組為91%（95% CI，89-93）。而在淋巴結（+）的試驗亞組當中，延長治療獲益更為明顯。

圖4：無病生存率和總體生存率的Kaplan-Meier估計值（左）；各研究亞組DFS HR數據（右）

結果顯示，來曲唑組對側乳腺癌的年發病率為0.21%（95% CI，0.10-0.32），安慰劑組為0.49%（95% CI，0.32-0.67）（風險比，0.42；P=0.007）。試驗結論顯示，與安慰劑相比，將輔助芳香酶抑制劑治療延長至10年可顯著提高患者無病生存率，降低患者對側乳腺癌的發生率。

圖5：研究中乳腺癌復發或對側乳腺癌的發生數據（左）；對側乳腺癌的累積發生率（右）

NSABP B-42研究——內分泌延長治療降低腫瘤復發率

同年，來自美國乳腺與腸道外科輔助治療研究組的NSABP B-42研究^[7]結論公布，研究者將3966名已完成5年內分泌治療的乳腺癌患者，隨機分配接受來曲唑和安慰劑治療。中位數隨訪時間為6.9年。

研究顯示，接受5年來曲唑延長治療的患者，腫瘤復發和對側乳腺癌風險均明顯下降。來曲唑治療組與安慰劑組相比，對側乳腺癌風險顯著降低了29%，乳腺癌復發風險顯著降低28%。

圖6：遠處復發的累計發生率（左）；無乳腺癌間隔累計發生率（右）

研究中提到，延長治療組與安慰劑組相比在DFS方面并無獲益。在統計學上NSABP B-42研究沒有得出陽性結果，但仔細觀察研究者設置的主要終點與MA.17R研究有較大差別。

在NSABP B-42研究中，無病生存的首發事件包括了乳腺癌復發、對側乳腺癌、非乳腺的惡性腫瘤和死亡。而在MA.17R研究中，無病生存的首發事件定義較窄，只包括乳腺癌復發和對側乳腺癌。這可能是導致研究結論差異的原因之一。

DATA研究——內分泌延長治療增加適應性無病生存率

在DATA^[8]Ⅲ期研究中，研究者比較了在完成2～3年他莫昔芬輔助治療后，再接受3年和6年阿那曲唑治療患者超過3年的DFS，即適應性無病生存率（aDFS）。

結果顯示，在6年阿那曲唑治療組aDFS為83.1%，3年治療組aDFS為79.4%。與此同時研究結果還顯示，淋巴結（+）亞組患者在延長治療中獲益更為明顯。

圖7：適應性無病生存率（aDFS）（左）；各研究亞組5年（aDFS）（右）

IDEAL研究——內分泌延長治療控制第二原發乳腺癌

在IDEAL^[9]早期乳腺癌輔助內分泌延長治療最佳時間的研究中，研究人員將已完成最初5年內分泌治療的1824名激素受體陽性絕經后乳腺癌患者隨機分為兩組，分別接受2.5年或5年來曲唑治療。

研究結果顯示：延期治療五年后，第二原發性乳腺癌的發生率降低（HR=0.39，95% CI=0.19-0.81）。同時，研究結果還顯示淋巴結（+）亞組，延長治療獲益更明顯。

圖8：第二原發乳腺癌的Kaplan-Meier估計值（左）；各研究亞組情況（右）

AERAS研究——內分泌延長治療與標準治療相比獲益明顯

在另一項AERAS研究^[10]中，原發性絕經后乳腺癌女性，在接受內分泌治療5年后，共1697位患者入組，按照1:1隨機分為兩組，分別給予延長5年的阿那曲唑治療，另一組不再進行延長治療。隨訪5年。

研究結果顯示，隨訪期間共發生疾病復發或對側乳腺癌149例（延長治療組51例，停止治療組98例）。延長治療5年無病生存率為91.9%（95% CI，89.4-93.8），停止治療組為84.4%（95% CI：80.0-88.0），延長治療5年無遠處轉移生存率為97.2%，停止治療組為94.3%（風險比，0.514；P=0.0077）。

兩個研究組比較而言，發生腫瘤相關不良事件（AE），局部復發，遠處轉移，對側復新發，第二原發乳腺癌，阿那曲唑延長治療組均明顯少于未延長治療組。

圖9：主要終點：DFS（左）；次要終點：無遠處轉移生存期（右）

圖10：上述研究設計情況匯總

圖11：上述6項乳腺癌內分泌延長治療匯總

在上述研究結論中，絕經后ER陽性的早期乳腺癌，應用芳香化酶抑制劑進行輔助內分泌治療獲益明顯。同時，延長內分泌治療在降低乳腺癌復發，降低對側乳腺癌風險等方面均有不俗表現，特別是淋巴結（+）亞組患者的獲益更加明顯。上述研究結果的公布，為內分泌延長治療提供了有力依據。

內分泌延長治療獲多項國內/國際診療指南推薦

2021年6月28日美國國家綜合癌癥網絡（NCCN）公布的“臨床實踐指南-乳腺癌（2021 V5）”^[11]中，對絕經后乳腺癌患者的輔助內分泌治療方案進行了詳細的推薦。

對于絕經后乳腺癌患者，已進行芳香化酶抑制劑輔助治療5年的，推薦繼續使用芳香化酶抑制劑延長治療3-5年。如前期使用他莫昔芬輔助治療，均推薦以芳香化酶抑制劑完成延長治療。

圖12：NCCN臨床實踐指南-乳腺癌（2021 V5）內分泌治療相關內容

2019年《中國癌癥雜志》第8期發表了《2019版中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規范》^[12]，其中明確推薦：第三代芳香化酶抑制劑可以向所有絕經后的ER和（或）PR陽性患者推薦，尤其是高復發風險患者。

對于腫瘤I期、II期、III期患者均推薦三代芳香化酶抑制劑輔助治療。同時，對于腫瘤II期、淋巴結（+）和III期患者：均推薦5年芳香化酶抑制劑的延長治療。其內分泌治療總時長為8~10年。

2018美國臨床腫瘤學會（ASCO）發布HR陽性乳腺癌內分泌延長治療指南^[13]，指南給出4點乳腺癌內分泌延長治療的相關意見。認為淋巴結（-）的乳腺癌女性患者可能是乳腺癌延長治療的潛在獲益者，可以評估患者的復發風險后考慮是否進行延長治療。

而對于淋巴結（+）的乳腺癌女性患者應接受最長達10年的內分泌輔助治療。內分泌延長治療可以大大降低高風險淋巴結（+）患者的復發風險。同時，決定進行內分泌延長治療時，應考慮患者已進行數年內分泌治療，應權衡延長治療帶來的風險及副作用。

2021年4月，2021年全國乳腺癌大會暨中國臨床腫瘤學會乳腺癌（CSCO BC）年會，發布2021版《乳腺癌診療指南》，指南中明確推薦，絕經后HR（+）的乳腺癌患者內分泌治療5年后，如藥物耐受良好，又具有如腫瘤淋巴結侵犯等復發高風險患者，建議繼續芳香化酶抑制劑延長治療。

內分泌治療貴在堅持——科學應對管理不良反應

內分泌延長治療的藥物不良反應包括潮熱、易疲勞、關節炎、肌肉疼痛、心血管不良事件等。骨折作為獨立的不良事件，對患者造成影響最為明顯。絕經后乳腺癌患者與同齡健康女性相比，具有骨丟失的多個危險因素，治療中應用芳香化酶抑制劑就是其中之一。

芳香化酶抑制劑能夠明顯改善乳腺癌患者的生存率，但同時其也降低雌激素水平，加速患者的骨丟失，增加骨折風險^[14]。同時，包括骨關節炎、關節疼痛等在內的藥物治療相關性不良反應的發生，不僅影響患者生活質量，同時也可能降低患者依從性，從而影響內分泌治療效果。

一項標準5年內分泌治療的Mate分析結果顯示，內分泌治療5年中斷率較高，達到31%（95% CI；25.9%-37.5%）^[15]。但相較于TAM治療，芳香化酶抑制劑治療在依從性方面的表現好于前者。

同時，在另外一項納入130例絕經后激素受體陽性、淋巴結陰性的早期乳腺患者的研究中，研究者發現，芳香化酶抑制劑的中斷治療將顯著影響患者體內的雌激素水平，從而影響療效^[16]。

圖13：內分泌治療中斷體內激素水平變化情況

在2010年公布的一項研究中^[17]，納入1,451例新診斷早期乳腺癌患者接受他莫昔芬治療，隨訪5年，觀察患者治療轉換成AI率、中斷他莫昔芬治療率和中斷任何內分泌治療率。

患者發現，在停止內分泌治療后，56例患者復發（n=21，局部/區域復發，n=35，遠處轉移）。停止治療日期和復發日期顯著相關（r=0.74，P<0.0001），因而依從性在乳腺癌內分泌治療過程中的重要性不言而喻。

圖14：乳腺癌復發時間與停止內分泌治療時間相關性

2015年中國抗癌協會乳腺癌專業委員會審定并發布《絕經后早期乳腺癌芳香化酶抑制劑治療相關的骨安全管理中國專家共識》共識中，就乳腺癌患者接受芳香化酶抑制劑治療導致骨丟失和骨質疏松臨床管理進行了詳細的闡述。

表明可以通過改善生活方式，加強運動，補充鈣劑及維生素，應用雙磷酸鹽藥物等行之有效的方式，及時干預并緩解藥物不良反應。對治療期間不良反應進行有效管理。

隨著多項關于乳腺癌內分泌延長治療的研究結果公布，學界對HR陽性乳腺癌患者內分泌治療遠期療效及其在預防腫瘤復發等方面取得的成績產生共識。

2018-2021年全球多項診療指南明確推薦，將內分泌延長治療納入HR陽性乳腺癌患者治療周期，這無疑會對乳腺癌治療產生積極深遠的影響。同時，內分泌延長治療在臨床實踐中的進一步表現，也值得持續關注。

專家簡介

秦文星 教授

上海長征醫院腫瘤科副主任、副主任醫師、副教授

中國臨床腫瘤學會青年專家委員會副主任委員

國家衛健委能力建設和繼續教育腫瘤學專委會委員

中國臨床腫瘤學會乳腺癌專家委員會委員

中國臨床腫瘤學會轉化醫學專家委員會常委

中國臨床腫瘤學會患者教育專家委員會常委

中國醫藥教育協會疑難腫瘤專業委員會常委

中國臨床腫瘤學會腫瘤心臟病學專家委員會委員

中華醫學會腫瘤學分會乳腺腫瘤青年學組委員

上海市抗癌協會腫瘤藥物臨床研究專業委員會常委

上海市抗癌協會乳腺癌專業委員會委員

上海市抗癌協會腫瘤精準治療專業委員會委員

參考資料：

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Published Online October 11, 2017, http://dx.doi.org/10.1016/ S1470-2045(17)30600-9.

[9].Erik J Blok, Judith R Kroep, Elma Meershoek-Klein Kranenbarg, Optimal Duration of Extended Adjuvant Endocrine Therapy for Early Breast Cancer; Results of the IDEAL Trial (BOOG 2006-05). JNCI: Journal of the National Cancer Institute, Volume 110, Issue 1, January 2018, Pages 40–48.

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