肺癌罕見突變靶向門診——讓患者不再因“罕見”而“恐懼”

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杭州首家！“踏浪而來”的肺癌罕見突變靶向門診為臨床帶來了什么？

臨床上一般將發生率低于5%的靶點定義為罕見靶點，比如非小細胞肺癌（NSCLC）中的RET融合、MET 14號外顯子跳躍突變、NTRK融合等都屬于罕見靶點。不同于臨床上對EGFR、ALK等靶點的診療已經相對成熟，對于罕見靶點的診療一直以來都存在一定困難。

令人欣慰的是，近年來陸續有針對罕見靶點的新藥獲批上市，改變了MET 14號外顯子跳躍突變患者“無藥可用”局面，臨床上針對罕見靶點的治療逐漸迎來曙光。

2021年7月28日，杭州首家肺癌罕見突變靶向門診——浙江大學醫學院附屬第二醫院肺癌罕見突變靶向門診的啟動會在廣大臨床醫生的矚目下于杭州召開，會議中針對肺癌少見驅動基因靶向治療新進展、如何精準發現MET陽性NSCLC患者、早期NSCLC術后輔助治療策略變遷等話題進行了精彩分享。

借此機會，“醫學界”邀請浙江大學醫學院附屬第二醫院李雯教授，就肺癌罕見突變靶向門診和罕見靶點相關問題進行了更加深入的分享。

圖1：浙江大學醫學院附屬第二醫院肺癌罕見突變靶向門診啟動會現場

罕見門診應運而生，“針對性管理”造福患者

與傳統治療相比，針對特定靶點的靶向治療有著精確性更高、療效更好、毒副作用相對較小等優點。IPASS研究在《新英格蘭醫學雜志》（NEJM）的發布奠定了靶向治療在晚期NSCLC治療領域的地位，拉開了肺癌靶向治療的序幕，如今也有更多的研究者開始致力于發現新的治療靶點。

隨著新靶點的發現，醫藥企業對于針對新靶點藥物的研發也在同步跟進，但臨床上仍要面對隨之而來的一些問題。

李雯教授談到：“首先是藥物可及性的問題。如果患者檢測出罕見靶點后希望繼續治療，但國內與之對應的靶向藥沒有上市怎么辦？這是臨床上腫瘤治療一直以來的痛點。

另一方面，在藥物可及的情況下，對患者后續的監管也是一個問題。很多使用靶向藥物的患者并不是住院治療，因此對于靶向治療療效和毒副作用的監測和管理可能不夠及時，此外患者能否在疾病進展后及時發現并返院治療也是一個難題。

而如今罕見門診可以說是應運而生，罕見門診的落地對患者和醫生兩端都有著重大的意義。”

就患者而言，患者可以通過罕見門診得到臨床醫生的精細化管理，包括及時監控針對罕見靶點治療的療效和毒副作用。此外，罕見門診中有肺癌罕見突變的專家組坐診，為患者詳細解讀基因檢測報告，與患者共同決策尋求可行的治療方案，從而大大提升患者的治療信心。

從醫生的角度來講，隨著新藥的問世和對患者的診療，臨床醫生也能在過程中積累經驗，這也是一個成長、學習的過程。同時通過罕見門診與多學科診療（MDT）模式的結合，臨床醫生有機會和全球各地的專家們一起，在科研領域取得更大的進步。

對于罕見靶點的檢測和解讀仍需繼續打磨

雖然MET 14號外顯子跳躍突變等罕見突變的發生概率很低，但由于肺癌的人口基數大，并且部分患者，尤其是MET 14號外顯子跳躍突變的患者已經有藥可用，因此對于這些罕見靶點的檢測很有必要。

但在檢測方法方面，目前國內仍有一些問題需要解決，比如需要臨床醫生更了解不同基因異常類型的檢測方法、需要更加成熟的基因檢測技術、需要加強基因檢測報告解讀水平等。

首先，對于不同基因的檢測要使用正確的檢測手段。比如NTRK基因融合是無法通過DNA水平的檢測發現的，而需通過RNA水平的檢測來確認。也就是說，臨床醫生對針對不同基因的檢測方法需要非常了解。

而在了解如何檢測的前提下，目前臨床上仍需要更成熟、更標準化的基因檢測技術，同時也需要更多的醫生熟練掌握基因檢測報告的解讀。

對于MET 14號外顯子跳躍突變而言，盡管DNA水平的檢測就能夠發現，但是目前國內基因檢測平臺的水平參差不齊，檢測結果是否可信可能要打一個問號。

此外，對基因檢測報告的解讀難度很大，臨床醫生對于報告的解讀其實依賴于經驗的積累——很多熟悉肺癌EGFR基因突變的臨床醫生可以在基因檢測報告中較快速地分辯EGFR 19、21號外顯子突變情況，但目前臨床醫生對MET 14號外顯子跳躍突變這樣新靶點的辨認仍需積累經驗，這也導致現在臨床醫生在解讀MET基因檢測結果時可能需要逐個堿基核對，并且有時甚至需要多位醫生共同確認。

在精準診斷的基礎上，藥物的可及性也至關重要——不是所有的罕見突變都有國家批準的藥物，很多罕見突變的靶向藥目前仍然處于臨床試驗階段，在國內的藥物可及性也比較低，因此患者的生存情況不容樂觀。

“檢測出罕見的驅動基因以后，通過藥物研發實現對相應靶點‘有藥可治’，才能夠惠及更多的肺癌患者。”李雯教授說到。

上市是終點亦是起點，后續數據收集至關重要

由于存在罕見突變的患者人群較少，無法進行大規模的III期隨機對照試驗，因此針對相應患者人群II期研究的良好結果便可作為針對此靶點藥物的上市依據。

比如適應證為MET14號外顯子跳躍突變陽性的晚期NSCLC的高選擇性TKI賽沃替尼的獲批就是基于一項中國II期研究，該研究由上海交通大學附屬胸科醫院陸舜教授牽頭，結果在2019年美國癌癥研究協會年會（AACR）首次公布，隨后全文于2021年6月發表于國際著名期刊《柳葉刀-呼吸醫學》。

該研究取得了較好的成果——接受賽沃替尼治療患者的客觀緩解率（ORR）為42.9%（95% CI， 31.1%-55.3%），疾病控制率（DCR）為82.9%，有7例（10%）患者持續12個月或更長時間的緩解，中位無進展生存期（PFS）為6.8個月，中位總生存期（OS）為12.5個月^[1]。

圖2：研究中全部患者靶病灶較基線時的最佳變化情況

對于通過II期臨床研究上市的罕見靶點藥物，在上市后仍需要進行密切關注——需要積累更多的病例，從而進一步證明此類靶向藥物的療效，同時也需要更多的病例驗證藥物的毒副作用是否可接受，對毒副作用良好的管理也十分重要。

李雯教授說到：“由于中國肺癌的人口基數較大，對于針對肺癌罕見靶點的高選擇性TKI的需求仍然很大，此類針對罕見突變靶點的靶向藥或有望加快進入醫保，因此在此類藥品上市后進行療效、副反應方面的監測也有助于加速其進入醫保的過程，更快地造福更多患者。”

不止MET 14跳突，賽沃替尼將希望“灑”向更多患者

MET基因擴增是MET通路的另一種突變類型，其與患者對EGFR-TKI耐藥密切相關。在一代、二代EGFR-TKI耐藥的患者腫瘤活檢樣本中發現，MET基因擴增的比例是5%-21%^[2][3]，三代EGFR-TKI耐藥患者中的比例則高達15%-30%^[4][5]。

除此之外，MET基因擴增也屬于ALK抑制劑治療后的耐藥機制之一。一項在Clinical Cancer Research發表的研究通過熒光原位雜交技術（FISH）與第二代基因測序（NGS）對207個ALK陽性肺癌患者的治療后樣本進行了檢測。

結果發現，在ALK抑制劑治療后有15%的腫瘤活檢樣本檢出MET擴增，其中使用二代ALK抑制劑（色瑞替尼等）和三代ALK抑制劑勞拉替尼的患者中，MET基因擴增的概率分別為12%和22%^[6]。

由此可見，如果能夠解決臨床上MET基因擴增引起的耐藥相關難題，EGFR-TKI以及ALK-TKI耐藥的患者都將從中獲益。

可喜的是，目前以MET-TKI為基礎進行的MET基因擴增相關研究已經取得了實質性的進展——TATTON研究納入了為EGFR-TKI耐藥后的MET擴增患者，并給予患者賽沃替尼+奧希替尼聯合治療。

結果顯示，對于一、二代EGFR-TKI耐藥后患者，無論患者是否存在T790M突變，接受賽沃替尼+奧希替尼治療患者的ORR為64%-67%，中位PFS為10個月左右。對于奧希替尼耐藥合并MET擴增人群，賽沃替尼聯合奧希替尼治療的ORR為20%，中位PFS為5.4個月^[7]。

圖3：TATTON研究中未經三代EGFR-TKI治療患者的療效數據

這樣的數據表明賽沃替尼+奧希替尼能有效地治療EGFR抑制劑耐藥合并MET擴增的患者。由此可見，賽沃替尼在治療MET擴增的NSCLC方面是很有潛力的，值得進行后續研究。

李雯教授總結到：“雖然罕見突變的概率只有5%左右，但由于我國肺癌患者的人口基數較大，因此我國攜帶罕見突變患者的實際數量仍然很多。因此通過對罕見突變患者進行精細化管理，增強患者的治療信心十分重要，希望最終能讓患者不再因‘罕見’而‘恐懼’。”

專家簡介

李雯 教授

醫學博士，主任醫師，教授，博士生導師；

Mayo Clinic（梅奧醫學中心）博士后；

浙江大學呼吸疾病研究所副所長；

浙江大學醫學院附屬二院呼吸與危重癥醫學科副主任；

中華醫學會呼吸病學分會慢阻肺學組成員；

中國醫師協會呼吸醫師分會肺癌工作委員會委員；

海醫會呼吸病學專業委員會常委兼總干事；

中國醫藥教育協會呼吸病康復委員會副主任委員；

主要從事慢性氣道疾病分子發病機制、防治及肺癌個體化方案研究。主持并主參973課題、863課題、國家自然科學基金面上項目、國家自然科學基金重點項目、浙江省科技廳重大科技專項近20。

以第一作者或通訊作者在Autophagy、Allergy、J. Biol. Chem、Plos ONE、BBRC等雜志發表SCI收錄論文20余篇。獲2010年浙江省科學技術獎一等獎（排名第三）、2012年教育部科技進步獎一等獎（排名第五）、2013年國家科技進步獎二等獎（排名第六）、2016年浙江省自然科學一等獎（排名第三）。

參考文獻

[1].Shun Lu, Jian Fang , Xingya Li, et al. Once-daily savolitinib in Chinese patients with pulmonary sarcomatoid carcinomas and other non-small-cell lung cancers harbouring MET exon 14 skipping alterations: a multicentre, single-arm, open-label, phase 2 study. Lancet Respir Med. 2021 Jun 21;S2213-2600(21)00084-9.

[2].Pasquini G, Giaccone G. C-MET inhibitors for advanced non-small cell lung cancer. Expert Opin Investig Drugs. 2018 Apr;27(4):363-375.

[3].Bean J, Brennan C, Shih JY, et al. MET amplification occurs with or without T790M mutations in EGFR mutant lung tumors with acquired resistance to gefitinib or erlotinib. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007 Dec 26;104(52):20932-7.

[4].Ramalingam SS, et al. 2018 ESMO Abstract LBA50.

[5].Wang Y, Li L, Han R, et al. Clinical analysis by next-generation sequencing for NSCLC patients with MET amplification resistant to osimertinib. Lung Cancer. 2018 Apr;118:105-110.

[6].Dagogo-Jack I, Yoda S, Lennerz JK, et al. MET Alterations Are a Recurring and Actionable Resistance Mechanism in ALK-Positive Lung Cancer. Clin Cancer Res. 2020 Jun 1;26(11):2535-2545. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-19-3906.

[7].Lecia V Sequist, Ji-Youn Han, Myung-Ju Ahn , et al. Osimertinib plus savolitinib in patients with EGFR mutation-positive, MET-amplified, non-small-cell lung cancer after progression on EGFR tyrosine kinase inhibitors: interim results from a multicentre, open-label, phase 1b study.Lancet Oncol. 2020 Mar;21(3):373-386.

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