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  • 愛硒健康網丨癌癥腫瘤治療助手

    臨理互通!多學科診療開啟ALK突變肺癌全程管理新征程

    *僅供醫學專業人士閱讀參考

    ALK檢測怎么選?患者全程管理怎么做?共聽專家之聲。

    ALK是非小細胞肺癌(NSCLC)的重要治療靶點,ALK突變有“鉆石突變”之稱。酪氨酸激酶抑制劑(TKI)類靶向藥顯示出良好的治療效果。以阿來替尼(Alectinib)為代表的第二代ALK-TKI藥物進入國內后,ALK突變陽性的NSCLC患者疾病進展得到有效控制,生存期得以改善。

    在臨床實踐過程中,如何有效應用與推進ALK檢測,如何實現ALK突變陽性NSCLC患者的全程管理?醫學界腫瘤頻道邀請到西安國際醫學中心醫院南克俊教授、西安交通大學第一附屬醫院張冠軍教授、西安交通大學第一附屬醫院劉希教授、空軍軍醫大學唐都醫院閔婕教授、

    陜西省腫瘤醫院丁彩霞教授、西安交通大學第一附屬醫院梁璇教授、西安國際醫學中心醫院劉金鵬教授、空軍軍醫大學附屬西京醫院克禎彧教授、漢中市中心醫院白寧教授、漢中市中心醫院王帥醫師、寶雞市中心醫院賈永醫師、寶雞市中心醫院孫麗醫師,對相關問題進行全面細致的解答。

    Q

    醫學界:ALK檢測有哪些常見的檢測方法?結果判讀時應注意什么?

    劉希教授:

    肺腺癌ALK是理想的腫瘤治療靶分子,研究表明,亞裔人群ALK突變比例或許更高。《中國NSCLC ALK檢測臨床實踐專家共識》強烈推薦肺浸潤性腺癌(包括腺癌成分)患者進行ALK檢測;推薦活檢組織病理學證實為非腺癌的晚期NSCLC患者進行ALK檢測。

    初治患者進行ALK基因異常檢測時,必須檢測基因易位/融合/表達,可進行ALK融合變體亞型及易位豐度檢測等。

    ALK檢測從NSCLC患者DNA、mRNA及蛋白水平進行檢測,檢測方法包括熒光原位雜交技術(FISH)、逆轉錄聚合酶鏈式反應(RT-PCR)、Ventana-D5F3 免疫組化(IHC)、及二代基因測序(NGS)等。

    《常規免疫組織化學初篩ALK陽性NSCLC專家共識》指出,非Ventana D5F3 IHC檢測僅用于初篩,Ventana-D5F3 IHC在良好的標本前處理、染色、和準確判讀的基礎上,絕大多數病例染色明顯、判讀簡單。

    其中,非腺癌標本進行 Ventana-D5F3 IHC 結果判讀時應謹慎,必要時加備注。在進行FISH結果判讀時,對于分離信號腫瘤細胞比例在臨界值附近的病例,判讀應謹慎,并建議使用其他技術平臺進行復檢;對于存在不典型信號時,如單綠信號或伴擴增等,應定義為不典型病例,并建議使用其他技術平臺進行復檢。

    在進行 RT-PCR 結果判讀時,對于 Ct值在閾值范圍附近的病例,判讀應謹慎,必要時加備注,并建議使用其他技術平臺進行復檢。在進行NGS檢測ALK結果判讀時,應充分掌握NGS檢測平臺及試劑的特點和局限性,結合標本情況、檢測質控及測序數據等進行綜合判讀。

    對于質控不合格或結果不典型病例,報告時應加備注,并建議使用其他技術平臺進行復檢。

    值得注意的是,對于ALK抑制劑耐藥的患者,基因檢測內容應由臨床醫師和分子病理檢測醫師共同討論決定;耐藥患者進行基因檢測時,建議優先應用NGS檢測,檢測內容包括獲得性突變和融合突變類型等。

    Q

    醫學界:如何實現ALK陽性NSCLC患者的全程管理?

    閔婕教授:

    以阿來替尼為代表的第二代ALK-TKI藥物,能夠長期有效控制ALK突變陽性NSCLC患者病情進展,延長總生存期(OS),已成為晚期ALK突變陽性NSCLC患者治療的優選方案。ALK突變陽性的靶向治療已經進入“2+X”時代。

    從ALK突變陽性一線靶向治療藥物的療效角度而言,OS和無進展生存期(PFS)均是主要的判定指標,PFS更加反應一個藥物本身的療效。

    ALEX研究顯示,接受阿來替尼一線治療的患者中位PFS是34.8個月,而克唑替尼一線治療中位PFS為10.9個月,可見阿來替尼在ALK突變陽性NSCLC患者中表現出更優的PFS。J-ALEX研究顯示,對比克唑替尼一線治療10.2個月的中位PFS,接受阿來替尼一線治療的患者中位PFS是34.1個月。

    值得關注的是,在真實世界中,阿來替尼續寫了輝煌篇章。在WJOG 9516L研究中,阿來替尼一線治療的中位PFS達到了40.1個月;2020世界肺癌大會(2020 WCLC)也公布了阿來替尼在中國的真實世界研究數據,其對于ALK突變陽性患者NSCLC患者,客觀緩解率(ORR)達到了89.7%。

    對于患者而言,另一大現實問題就是藥物的可及性問題。目前,克唑替尼納入了一線/乙類醫保、塞瑞替尼和阿來替尼納入了全線/乙類醫保,極大程度減輕了患者的用藥經濟負擔。

    ALK突變陽性晚期NSCLC患者腦轉移的發生較為多見,且常呈多發腦轉移,很多患者失去了手術治療的機會,需接受全顱放療。全顱放療對患者來說是一個極大的挑戰,或面臨認知功能障礙、放射性腦炎等嚴重問題。

    一代ALK-TKI克唑替尼血腦屏障透過率達到0.26%;二代ALK-TKI塞瑞替尼血腦屏障透過率達到15%。阿來替尼不是P-gp介導的外流機制底物,因此更易穿透血腦屏障,其血腦屏障透過率高達63%-94%。

    ALEX研究顯示,隨訪1個月后,克唑替尼組累計腦轉移(CNS)進展發生率為41.4%(95%CI:33.2-49.4);阿來替尼組累計CNS進展發生率為9.4%(95%CI:5.4-14.7)。對于基線CNS患者,阿來替尼組和克唑替尼組ORR分別為81%和50%,阿來替尼組和克唑替尼組的中位為PFS分別為25.4個月和7.4個月(HR=0.37,95%CI:0.23-0.58)。

    阿來替尼治療NSCLC真實世界研究小樣本研究中,有癥狀的CNS疾病控制率(DCR)達到100%

    在安全性方面,ALEX研究顯示,一線使用克唑替尼≥3級不良事件(AEs)發生率為51%,一線使用阿來替尼≥3級AEs發生率為45%。可見,阿來替尼能在很大程度上保證患者用藥安全,契合“以人為本”的治療目標。ALK突變陽性晚期NSCLC一線治療,阿來替尼已成為優選。

    ALK突變陽性晚期NSCLC阿來替尼一線治療耐藥分為全身性進展和單個病灶進展兩種情況。全身性進展后可考慮直接更換ALK-TKI、其他聯合治療方案或進行活檢。通過活檢可以判斷患者為ALK依賴性耐藥,還是非ALK依賴性耐藥。如果存在ALK激酶結構域耐藥突變,可根據具體的突變位點換藥。

    如果出現了基因擴增的情況,為了降低ALK融合蛋白表達,可選擇熱休克蛋白抑制劑。若出現細胞內旁路激活的情況,可根據相應的靶點選擇靶向治療;若無可用的靶向藥物,可選擇免疫治療、化療聯合抗血管生成或免疫治療等。

    針對單個病灶進展的情況,可選擇局部放療或應用ALK-TKI繼續治療。“2+X”模式下的全程管理將ALK陽性晚期NSCLC治療轉化成慢性病治療。

    Q

    醫學界:

    由于ALK-TKI的卓越療效,為了盡可能不漏檢任何一個ALK突變陽性NSCLC患者,最佳的ALK檢測策略是什么?

    丁彩霞教授:

    根據檢測平臺和手段的可及性,首選Ventana-D5F3 IHC檢測。在Ventana-D5F3 IHC檢測不可及的情況下,可選擇其他檢測手段進行初篩,但不能作為用藥依據。

    Ventana-D5F3 IHC檢測經濟、快捷、操作簡單。如需與EGFR、ROS1和MET等多靶點進行聯合檢測,推薦選擇RT-PCR檢測方法,此檢測方式檢測時間快速,可節約樣本。

    NGS檢測方法在檢測罕見靶點突變方面也具有獨特的優勢,針對ALK-TKI耐藥的患者,推薦其進行NGS檢測。如果應用一種檢測方法未取得確定的結果,可用其他檢測方法進行驗證。

    梁璇教授:

    在臨床實踐中,應用較為廣泛的是IHC檢測和FISH檢測。對于患者IHC取得陽性結果,而FISH檢測結果呈陰性的患者,臨床醫生選擇ALK突變陽性NSCLC患者一線治療藥物時需著重考慮療效、可及性、獨特性及安全性。

    劉金鵬教授:

    IHC檢測作為優先選擇,通過此檢測方式可以對ALK突變陽性和可疑ALK突變陽性的NSCLC患者進行初篩。針對可疑ALK突變陽性的患者,可進一步采取其他檢測方法。

    克禎彧教授:

    作為一名病理科醫生,應做好自身本職工作,保證檢測結果的可靠性。需做好ALK檢測室內外質控,提高對檢測結果判讀的準確性。此外,需根據病理形態篩選出更多的ALK突變陽性患者,加強與臨床醫生的溝通,減少臨床醫生和患者對病理方面的疑惑與誤區。

    Q

    醫學界:

    臨床實踐中,有無印象深刻的ALK突變陽性NSCLC患者病例?ALK-TKI耐藥后的治療策略作何選擇?

    王帥醫師:

    有個34歲的女性患者,因“間斷咳嗽、咯血3月,加重2周”入院,該患者取活檢后病理提示:左肺下葉黏液腺癌。給予患者以培美曲塞聯合順鉑第一療程化療,期間多次隨訪,患者均表示咳嗽癥狀未減輕,且夜間休息出現胸悶癥狀。

    基因檢測回報后提示ALK突變,突變豐度75.44%,患者口服阿來替尼600 mg,一日兩次(BID)聯合化療進行治療。該患者返院行第3次化療時胸部CT報告:左肺下葉團片狀高密度影較前減少,患者自訴近幾日未再次出現劇烈咳嗽,夜間胸悶癥狀明顯緩解。

    患者擬行第5次化療時胸部CT報告:左下肺門及左肺下葉團片狀高密度影范圍較前縮小,患者拒絕繼續化療,口服阿來替尼進行長期治療,定期隨訪復查。

    白寧教授:

    阿來替尼為該患者提供了更多的治療選擇,這名患者起初接受了常規的病理活檢。因科室未開展分子病理檢測,這也是比較令人遺憾的地方。此外,該患者后續口服ALK-TKI進行治療,期望能進行NGS檢測。在治療過程中,一代、二代和三代ALK-TKI甚至可以進行穿插使用。

    Q

    醫學界:

    臨床工作中有沒有比較典型的ALK突變陽性的NSCLC患者病例?該病例給臨床實踐工作帶來了哪些啟示意義?

    賈永醫師:

    曾有個65歲的女性患者,因“間斷咳嗽、咳白痰2月余,發現右肺占位1周”入院。該患者行鎖骨上淋巴結活檢術,病理示:淋巴結轉移性低分化腺癌Ⅳ期。

    患者無法進行手術治療,進一步完善基因檢測。患者進行全身化療,待基因檢測結果回報前,行PC方案化療1周期。基因檢測提示EGFR、ROS1無突變,EML4-ALK融合基因檢測陽性,患者由于治療過程中嚴重的消化道反應,未按時來院行后續治療。

    患者于3月后復查胸部CT示腫瘤進展,與患者溝通后,予以口服克唑替尼治療,復查胸部CT示:右肺上葉腫塊較前明顯縮小;兩肺多發結節灶較前縮小、減少。

    后患者繼續堅持門診隨訪,定期復查胸部CT,連續服用7月余,前期出現惡心、嘔吐,止吐治療后癥狀好轉,但患者逐漸出現全身多處腫脹,尤其四肢腫脹不能耐受,復查胸部CT示腫瘤再次進展。故更換靶向藥,患者口服阿來替尼進行治療,復查胸部CT示腫瘤較前明顯縮小。

    該病例也給臨床醫生帶來了一定的啟示意義:肺癌精準治療進入新時代,TKI成為患者全程管理中不可或缺的部分。阿來替尼靶向治療可成為ALK融合陽性晚期NSCLC患者一線治療的良好選擇。

    孫麗醫師:

    該患者IHC檢測結果支持肺腺癌的診斷結果,同時也排除了其他消化道轉移的可能性。隨著ALK突變檢出率日益增高,臨床工作中治療不達預期、出現原發或繼發性耐藥的患者也越來越多。

    在多種病理檢測方法的幫助下,臨床醫生才能更精準識別病因,選擇適宜的治療策略,為多種治療方法合理派兵布陣,真正實現ALK突變陽性患者全程管理。

    張冠軍教授:

    從影像學表現和患者耐受性來看,該患者在漫長的診療中取得了相對令人滿意的療效。同時,臨床醫生還需關注患者基因共突變的情況,對于發生基因共突變的患者,為其尋找合適的治療策略值得未來臨床實踐進一步探索。

    張冠軍教授在總結中指出,作為病理科醫生,對于不同的患者應考慮不同的檢測方法,在不同檢測方法出現矛盾或者不確定因素的情況下,多平臺檢測互相驗證不容忽視。

    南克俊教授指出,臨床與病理科應加強溝通,開展多形式的MDT討論。臨床實踐過程中,為患者調整治療方案之前,應做好充足的準備工作,比如通過多種檢測方式判定患者接受當前治療方案的療效。

    此外,全程動態觀察與檢測也必不可少。面對患者可能發生的多種基因突變的情況,第一,應確保檢測方法的準確性;第二,判斷基因突變的豐度;第三,觀察治療后的療效。

    專家簡介

    南克俊 教授

    西安國際醫學中心醫院

    • 西安國際醫學中心醫院腫瘤醫院主任醫師、教授

    • 陜西醫學會腫瘤內科分會副主任委員

    • 中華醫學會腫瘤內科專家委員會副主任委員

    • 中國醫院協會精準醫學管理分會副主任委員

    • 中國腫瘤防治聯盟副主席

    • 陜西腫瘤聯盟主席 CSCO罕見腫瘤專家委員會副主任委員

    專家簡介

    張冠軍 教授

    西安交通大學第一附屬醫院

    • 西安交通大學第一附屬醫院病理科主任

    • 現任中華醫學會病理分會委員

    • 中華醫學會病理分會胸部疾病學組副組長

    • 陜西省抗癌協會腫瘤病理專業委員會主任委員

    • 陜西省保健協會臨床病理學專業委員會副主任委員

    • 《中華病理學雜志》、《臨床與實驗病理學雜志》、《中國婦幼健康研究》、《臨床醫學研究與實踐》雜志編委,《現代腫瘤醫學》、《西安交通大學學報(醫學版)》審稿專家

    *此文僅用于向醫學人士提供科學信息,不代表本平臺觀點

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